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法尼基转移酶抑制剂的设计、合成及药理活性初筛

作　者: 朱一婧
导　师: 姜凤超
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 肿瘤 Ras蛋白法尼基转移酶抑制剂计算机辅助药物设计药效团模型抗肿瘤活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

信号转导通路与肿瘤的发生、发展过程密切相关,细胞生物学与肿瘤遗传学的快速发展为肿瘤研究提供了新的靶点,针对信号通路重要靶点的药物设计已成为极具吸引力的抗肿瘤药物研究热点。Ras蛋白是细胞外信号转导的分子开关,控制细胞生长和增殖的信号通路,Ras蛋白以GTP结合(活化状态)和GDP结合(失活状态)两种形式存在,若Ras蛋白处于持续活化状态,则可能引起细胞的异常增殖,导致肿瘤的发生。大约30%的人类肿瘤均存在Ras基因的突变激活,包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌,50%的甲状腺癌等等。Ras蛋白的生物学功能依赖于翻译后的修饰,法尼基转移酶是修饰过程的关键催化酶,法尼基转移酶抑制剂可通过阻断胆固醇合成途径中的中间体法尼基焦磷酸酯上的一个15碳的类异戊二烯基团转移到RAS蛋白的CAAX四肽结构中的Cys残基上而阻碍Ras蛋白膜定位与功能。目前已有部分抑制剂进入临床研究,如SCH66336和R115777等。本课题的目的是设计合成具有良好活性,低毒安全的法尼基转移酶抑制剂:1 FTI药效团模型的建立及目标化合物的设计利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建出FTI药效团模型,结合已知活性化合物的结构,以对氨甲基苯甲酸为母体结构进行设计,得到8个符合药效团模型的化合物,利用药效团模型预测了目标化合物的活性,并进行了类药性分析。2目标化合物的合成与结构鉴定结合微波辐射合成法与常规实验方法以对氨甲基苯甲酸为原料,经过酯化,酰化,烷基化等反应合成了8个化合物。反应中采用了微波辐射合成新技术,以减少反应时间,提高产率。利用IR、P1PH-NMR、P13PC-NMR等方法对目标产物产物进行了结构确证。3药理活性初筛选取人肝癌细胞HepG2和人肺癌A549细胞为试验瘤株,以5-氟尿嘧啶为阳性对照,采用MTT法进行目标化合物体外活性筛选实验,结果表明多数化合物具有较好的抑瘤活性,部分化合物高浓度时活性高于阳性对照组,并验证了与锌离子结合基团对药理活性影响的重要性。4药效团模型的验证将目标化合物的药理实验结果与FTI药效团模型的活性预测值进行比较,证明药效团模型具有一定的可靠性和预测能力,对FTI的设计具有指导意义。5课题特点⑴构建了FTI药效团模型,并验证了模型具有较好的活性预测能力。⑵利用药效团模型设计并合成出8个未见文献报道的对氨甲基苯甲酸衍生物。⑶体外抗肿瘤活性实验结果表明多数化合物均具有一定抗肿瘤活性,少数化合物活性较好且高于阳性对照组,结合药效团模型验证了阳离子形成中心即锌离子结合位点的重要性。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
第一章研究背景  9-14
  1 近期抗肿瘤药物发展  9
  2 细胞信号转导通路药物作用靶分子研究进展  9
  3 Ras 蛋白与肿瘤的关系  9-10
  4 法尼基转移酶及其抑制剂  10-13
  5 课题设计思路  13-14
第二章 FTI 药效团模型的建立及新化合物的设计  14-40
  1 计算机辅助药物设计  14-16
  2 FTI 药效团模型的构建  16-34
  3 目标化合物的设计  34-36
  4 类药性分析  36-40
第三章目标化合物的合成  40-50
  1 合成路线的设计  40-41
  2 试剂与仪器  41-42
  3 目标化合物的合成  42-48
  4 讨论  48-50
第四章目标化合物的结构鉴定  50-57
  1 样品测试条件  50
  2 波谱解析举例（以目标化合物B_5 为例）  50-53
  3 化合物A1-A2，B_1-B_6 的详细图谱解析  53-56
  4 小结  56-57
第五章药理实验  57-65
  1 实验设计  57-58
  2 仪器与材料  58-59
  3 实验方法  59-65
总结  65-66
参考文献  66-72
综述  72-91
  参考文献  87-91
致谢  91-92
附录一  92-93
附录二  93-107

法尼基转移酶抑制剂的设计、合成及药理活性初筛

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