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木豆素C衍生物的合成及其生物活性研究

作　者: 洪挺
导　师: 陆豫
学　校: 南昌大学
专　业: 药物化学
关键词: 木豆素C 合成衍生物抗肿瘤活性
分类号: S529
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

木豆素C(longistyleC)属于芪类化合物,是植物在遇到真菌感染、紫外线照射等不利条件时产生的植物防御素,对植物本身具有保护作用。木豆素C具有许多药理活性如：治疗糖尿病、心血管疾病、疟疾、骨质疏松、抗氧化、稳定经期等,另外还有报道木豆素C被用于治疗股骨头缺血性坏死及相关疾病,本论文研究发现其还具有抗肿瘤活性。本文以天然提取的木豆素C为原料,对其结构进行修饰改造,合成了11个化合物,用1HNMR, MS和元素分析进行了结构表征。将合成的新化合物进行抗肿瘤生物活性实验,并在此基础上讨论了化合物与抗肿瘤活性之间的构效关系。本论文的主要的研究内容归纳为如下几个方面：1、在查阅了大量文献的基础上,全面系统的归纳了木豆素C及其衍生物的研究现状和其药理活性,并在此基础上提出了本论文选题的意义和主要工作。2、以木豆素C为母体,根据木豆素C的官能团,设计合成了11个木豆素C的衍生物。首先,由于木豆素C有1个酚羟基,它具有很强的供电子能力,这可能是其具有抗氧化能力的主要原因,于是对这个酚羟基进行结构修饰,合成了九个新化合物分别为：DT-1～DT-9;其次对木豆素C的不饱和双键进行修饰,合成出一个新化合物DT-10,再次对木豆素C的甲基进行修饰合成出一个新化合物为DT-11,并通过1HNMR, MS和元素分析分别确定了它们的结构。3、以木豆素C、阿霉素和他莫西芬为对照物,采用MTT法对木豆素C及其衍生物抗肿瘤活性进行首次测试。实验结果表明：对于A549癌细胞株,DT-7和DT-10活性最好,它的IC50值分别是7.67umol/L和5.61umol/L,略优于木豆素C的IC50值7.87umol/L;对于HepG2癌细胞株,也是DT-7和DT-10活性最好,它的IC50值分别是6.20umol/L和6.98umol/L,接近木豆素CIC50值11.83umol/L的两倍；对于MCF-7癌细胞株来说,活性最好的是DT-10,它们的IC50值分别是7.32 umol/L,接近木豆素C的IC50值的两倍,其次是化合物DT-7的活性较好,其IC50值也与木豆素C接近。构效关系表明保留酚羟基和二苯乙基骨架有助于抗癌效果的提高。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-9
第1章绪论  9-20
  1.1 引言  9-10
  1.2 木豆素C性质及特点  10
  1.3 木豆素C类化合物药理作用  10-18
    1.3.1 木豆素C的抗糖尿病活性及其作用机制研究进展  10-11
    1.3.2 木豆素C的抗心血管疾病活性及其作用机制研究进展  11-13
    1.3.3 木豆素C的抗阿尔茨海默尔病活性及其作用机制研究进展  13-16
    1.3.4 木豆素C的抗骨质疏松症活性及其作用机制研究进展  16-18
    1.3.5 木豆素C的雌激素调节活性及其作用机制研究进展  18
    1.3.6 木豆素C的其他药理活性及其作用机制研究进展  18
  1.4 结束语  18-20
第2章目标化合物的设计思想与合成路线  20-26
  2.1 设计思想  20-22
  2.2 合成策略及路线  22-26
    2.2.1 对酚羟基修饰的木豆素C衍生物合成路线如下  22-24
    2.2.2 对双键进行还原的木豆素C衍生物合成路线如下  24-25
    2.2.3 脱甲醚基木豆素C衍生物合成路线如下  25-26
第3章实验部分  26-40
  3.1 实验仪器和实验药品  26-28
    3.1.1 实验仪器  26
    3.1.2 实验药品  26-28
  3.2 实验操作、结果及数据  28-32
    3.2.1 2-异戊烯-3,5-二甲氧基-芪的合成(DT-1)  28
    3.2.2 2-异戊烯-3-甲氧基-5-氯丙氧基-芪的合成(DT-2)  28
    3.2.3 2-异戊烯-3-甲氧基-5-炔丙氧基-芪的合成(DT-3)  28-29
    3.2.4 2-异戊烯-3-甲氧基-5-苯磺酰氧基-芪的合成(DT-4)  29
    3.2.5 2-异戊烯-3-甲氧基-5-苄氧基-芪的合成(DT-5)  29-30
    3.2.6 2-异戊烯-3-甲氧基-5-氧代乙酸乙酯基-芪的合成(DT-6)  30
    3.2.7 2-异戊烯-3-甲氧基-5-乙酰氧基-芪的合成(DT-7)  30
    3.2.8 2-异戊烯基-3-甲氧基-5-氧代异戊烯基-芪的合成(DT-8)  30-31
    3.2.9 2,3,3-三甲基-4-甲氧基-5-异戊烯基-6-苯乙烯基-苯并四氢呋喃的合成(DT-9)  31
    3.2.10 2-异戊基-3-甲氧基-1-苯乙基-5-苯酚的合成(DT-10)  31-32
    3.2.11 2,2-二甲基-5-苯乙烯基-7-羟基-苯并四氢化吡喃的合成(DT-11)  32
  3.3 实验结果与讨论  32-39
    3.3.1 木豆素C衍生物合成注意问题  32-33
    3.3.2 木豆素C衍生物合成中顺反结构式的的检测  33
    3.3.3 5-甲醚基木豆素C衍生物的合成DT-1  33
    3.3.4 木豆素C衍生物DT-2和DT-3合成的反应机理讨论  33-34
    3.3.5 木豆素C衍生物DT-9合成的反应机理及合成条件优化讨论  34-37
    3.3.6 木豆素C衍生物DT-11合成的反应机理及其合成条件优化讨论  37-39
  3.4 小结  39-40
第4章木豆素C及其衍生物抗肿瘤活性实验  40-51
  4.1 引言  40
  4.2 目前常用的抗肿瘤的筛选方法  40-42
    4.2.1 端粒重复扩增法  40-41
    4.2.2 快速荧光素测定法  41
    4.2.3 结晶紫染色测定法  41
    4.2.4 细胞水平的筛选法  41-42
    4.2.5 动物水平的筛选方法  42
  4.3 本论文的研究内容  42-43
  4.4 实验部分  43-44
    4.4.1 实验材料  43
    4.4.2 试剂  43
    4.4.3 仪器  43
    4.4.4 实验方法  43-44
  4.5 结果与讨论  44-49
    4.5.1 木豆素C衍生物及阿霉素抗肿瘤活性测试结  44-48
    4.5.2 乙酰取代基对抗肿瘤活性的影响  48
    4.5.3 双键对抗肿瘤活性的影响  48
    4.5.4 氯取代基对抗肿瘤活性的影响  48
    4.5.5 乙酸乙酯取代基对抗肿瘤活性的影响  48-49
    4.5.6 羟基对抗肿瘤活性的影响  49
    4.5.7 甲醚基对抗肿瘤活性的影响  49
  4.6 小结  49-51
第5章总结与工作展望  51-53
  5.1 总结  51-52
  5.2 工作展望  52-53
致谢  53-54
参考文献  54-61
攻读学位期间的研究成果  61-62
附图目录  62-78

木豆素C衍生物的合成及其生物活性研究

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