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基于大麻素CB1受体和雌激素受体的药物设计研究

作　者: 邝光林
导　师: 唐赟
学　校: 华东理工大学
专　业:
关键词: 大麻素CB1受体雌激素受体药效团同源模建虚拟筛选
分类号: R914.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)已成为现代药物设计领域不可或缺的工具,在本论文的工作中,我们利用CADD的相关技术对大麻素CB1受体(CB1 Cannabinoid Receptor,CB1R)和雌激素受体(Estrogen Receptors, ERs)这两个体系进行了一系列的药物设计研究。在论文的第一章,我们介绍了CADD的一些基本概念和常用方法,并且对论文总体框架进行了安排。在论文的第二章,我们采用基于配体和基于结构的药物设计方法对CB1R及其拮抗剂进行了分子模拟研究。首先我们基于31个CB1R拮抗剂构建了一个药效团模型,并用测试集以及模拟虚拟筛选的方法对其进行了验证。同时我们基于人体β2-肾上腺素受体(β2-Adrenergic Receptor,β2-AR)构建了一个CB1R的同源模型,并对其进行了优化及验证。基于该同源模型我们采用诱导契合对接(Induced Fit Docking, IFD)的方法探索了一些经典的CB1R拮抗剂的作用机制。从两个模型得到的关键信息能够为新型拮抗剂的设计提供指导和帮助。在论文的第三章,我们采用计算机辅助药物设计的方法来设计和开发新型的ER配体。首先,我们构建了一个化合物骨架结构数据库,并用骨架跃迁的方法设计了10个新型化合物进行化学合成及生物测试。同时,我们采用组合虚拟筛选的方法,对商业数据库Maybridge和Enamine进行了虚拟筛选。在购买的95个化合物中,通过酵母双杂交(Yeast Two Hybrid, Y2H)实验发现了20个活性化合物,其中多个分子具有很高的选择性。对于活性较高的化合物,我们还用细胞瞬时转染和MTT实验测试了它们在细胞水平的活性。这些选择性的配体可以作为小分子探针研究雌激素受体两种亚型的生理功能,也可以作为先导化合物研制新型的选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)。论文的第四章是对本论文的所有内容的总结。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章研究背景  9-17
  1.1 引言  9-10
  1.2 计算机辅助药物设计领域的常用方法  10-16
    1.2.1 基于配体的药物设计方法  10-13
    1.2.2 基于结构的药物设计方法  13-16
  1.3 论文的整体安排  16-17
第2章基于大麻素CB1受体的分子模拟研究  17-40
  2.1 引言  17-18
  2.2 材料与方法  18-21
    2.2.1 数据集的收集与准备  18-19
    2.2.2 CB1R拮抗剂药效团模型的构建及验证  19-20
    2.2.3 CB1R同源模型的构建及验证  20-21
    2.2.4 诱导契合对接  21
  2.3 结果与讨论  21-39
    2.3.1 CB1R拮抗剂药效团模型的构建及验证  21-36
    2.3.2 CB1R同源模型的构建及验证  36-37
    2.3.3 诱导契合对接  37-39
  2.4 本章小结  39-40
第3章基于雌激素受体的药物设计研究  40-52
  3.1 引言  40-42
  3.2 材料与方法  42-47
    3.2.1 相关数据集的准备  42-43
    3.2.2 骨架结构数据库的制备  43-44
    3.2.3 ERα拮抗剂的骨架跃迁  44-45
    3.2.4 ERβ配体的虚拟筛选  45-46
    3.2.5 生物活性测试  46-47
  3.3 结果与讨论  47-51
    3.3.1 ERα拮抗剂的骨架跃迁  47-48
    3.3.2 ERβ配体的虚拟筛选结果  48-51
  3.4 本章小结  51-52
第4章全文总结  52-53
参考文献  53-63
发表论文  63-64
致谢  64

基于大麻素CB1受体和雌激素受体的药物设计研究

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