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大黄游离蒽醌的肠吸收动力学研究

作　者: 缪舒益
导　师: 孟宪丽；王平
学　校: 成都中医药大学
专　业: 药理学
关键词: 大黄游离蒽醌肠吸收动力学在体单向原位肠灌流门静脉蛋白结合率
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 85次
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内容摘要

目的：建立生物样本中5种大黄游离蒽醌(FRAs,包括芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚)同时测定的方法,考察FRAs在大鼠口服肠吸收的吸收特性,并测定五种化合物的血浆蛋白结合率(PBR),揭示大鼠的肠吸收动力学参数和吸收特点,初步考察多组分并存对成分蛋白结合率的影响,为大黄肠粘膜保护的药动-药效关系研究提供必要的吸收动力学参数。方法：(1).采用碱性离子对流动相条件,建立了大鼠血浆和肠灌流液中5种FRAs成份同时测定的反相高效液相色谱(RP-HPLC)定量方法。(2).应用大鼠单向原位肠灌流技术,以混合游离蒽醌对照品灌流,分别测定了5种游离蒽醌在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp),并考察了在十二指肠中胆汁对此五者吸收的影响。(3)运用大鼠门静脉血药浓度法,自麻醉大鼠十二指肠给予50mg/kg剂量的FRAs提取物,测定了给药后4h内门静脉中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚的血药浓度。(4).应用平衡透析法,测定了5个FRAs共存条件下低、中、高三个浓度混合FRAs的大鼠血浆蛋白结合率。结果：(1).实验建立了血浆和灌流液样本中5种FRAs成分同时测定的碱性离子对反相高效液相定量方法,方法专属性强,分离度良好,准确、可靠、稳定、可行。(2).大鼠在体原位单向肠灌流实验表明：各化合物均应属易吸收化合物。各肠段对芦荟大黄素、大黄酸和大黄素的吸收能力强弱依次为十二指肠>空肠>结肠>回肠；对大黄酚的吸收能力强弱依次为十二指肠,结肠>空肠>回肠；对大黄素甲醚的吸收能力以为结肠为最高,其它肠段对其吸收能力相似。通过对浓度相近的各成分吸收选择性分析表明,各肠段中大黄酚吸收能力均较强,其次为大黄素和芦荟大黄素,大黄酸吸收能力较弱,大黄素甲醚吸收能力最低。同时,实验结果也表明胆汁能抑制FRAs成分在肠道的吸收。(3).大鼠门静脉药时曲线表明：5种FRAs成分均能经肠道吸收,且以大黄酸吸收为主,大鼠肠道对五种游离蒽醌成分在吸收能力依次为大黄酸>芦荟大黄素>大黄酚>大黄素>大黄素甲醚。芦荟大黄素和大黄酸的吸收动力学参数表明,二者吸收存在性别差异。(4). FRAs的大鼠血浆蛋白结合率(PBR)结果表明：5种FRAs成分与大鼠血浆均呈现高蛋白结合率(>80%),且在实验浓度下,大黄酸和大黄素的PBR与其浓度成反比,大黄素甲醚的PBR与其浓度成正比。结论：大鼠在体原位单向肠灌流实验表明芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚五种游离蒽醌在肠道均应属于易吸收成分,值得注意的是大黄酸吸收能力在各肠段均低于芦荟大黄素、大黄素和大黄酚；但五种化合物门静脉和体静脉血浆浓度测定均以大黄酸为最高,其它几种成分甚至难以被检测。这两种实验结果的差异性表明：五种化合物可能在肠道表面有较高的粘附率,另化合物间的肠道竞争性吸收、外排以及相互转换也可能是影响最终吸收入血成分以大黄酸为主的重要原因。血浆蛋白结合率实验表明,5种成分均具有较高的结合率,成分间存在竞争性抑制,其竞争能力可能与化合物脂溶性和酸性有关,提示蛋白结合率对量效关系的影响应在大黄肠粘膜保护的药动-药效关系研究时应予考虑。

全文目录

中文摘要  3-5
ABSTRACT  5-9
英文缩略词表  9-10
前言  10-13
实验部分  13-61
  一、血浆样本中大黄游离蒽醌HPLC测定方法学研究  13-28
    1.1 仪器与试剂  13-14
    1.2 实验动物与场所  14
    1.3 对照品配制  14-15
    1.4 色谱条件  15-18
    1.5 血浆样品预处理  18-19
    1.6 方法学结果  19-26
    1.7 小结  26
    1.8 讨论  26-28
  二、肠灌流K-R液中大黄游离蒽醌HPLC测定方法学研究  28-35
    2.1 仪器与试剂  28
    2.2 标准试剂配制  28-29
    2.3 色谱条件  29
    2.4 灌流液样品预处理方法  29
    2.5 方法学结果  29-34
    2.6 小结  34-35
  三、在体单向肠灌流实验研究  35-44
    3.1 仪器与试剂  35-36
    3.2 溶液配制  36
    3.3 单向肠灌流实验方法  36-37
    3.4 吸收速率常数(K_a)和药物表观吸收系数(P_app)计算  37-38
    3.5 结果  38-42
    3.6 讨论  42-44
  四、门静脉吸收动力学研究  44-56
    4.1 仪器  44
    4.2 药品与试剂  44-45
    4.3 大鼠给药剂量确定  45
    4.4 试验方法  45-48
    4.5 血药浓度测定结果  48-52
    4.6 数据处理  52
    4.7 小结  52-53
    4.8 讨论  53-56
  五、平衡透析法测定游离蒽醌大鼠血浆蛋白结合率  56-61
    5.1 仪器与试剂  56
    5.2 样品制备  56-57
    5.3 平衡透析实验方法  57-58
    5.4 测定方法  58
    5.5 结果  58-60
    5.6 讨论  60-61
总结  61-63
致谢  63-64
参考文献  64-69
文献综述  69-84
在读期公开发表学术论文、专著及科研成果  84

大黄游离蒽醌的肠吸收动力学研究

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