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新型肝靶向去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理研究

作　者: 陈晓艳
导　师: 张学农
学　校: 苏州大学
专　业: 药剂学
关键词: 去甲斑蝥素肝靶向壳聚糖纳米粒肠吸收动力学 Caco-2细胞
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的本文制备了两种去甲基斑蝥素(Norcantharidin, NCTD)新型肝靶向纳米粒:去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒(Norcantharidin loaded chitosan nanoparticles, NCTD-CS-NPs)、去甲基斑蝥素N-乳糖酰壳聚糖纳米粒(Norcantharidin-associated galactosylated chitosan nanoparticles, NCTD-GC-NPs),采用多种肠道吸收研究方法,旨在探明药物及其壳聚糖纳米粒制剂(NCTD-NPs)的肠道吸收动力学特性,为其进一步研究及新型靶向给药系统(TDDS)的开发提供科学依据。方法(1)通过离子诱导法制备NCTD-CS-NPs和NCTD-GC-NPs;动态激光散射法测定平均粒径与粒度分布;HPLC法测定两种纳米粒制剂的包封率和载药量;透射电镜观察纳米粒的表面形态;动态透析法研究制剂的体外释放特性。(2)采用大鼠在体循环灌流模型,考察了药物及其纳米粒制剂的不同肠段吸收特性;研究了给药浓度对药物吸收的影响。(3)运用大鼠离体外翻肠囊模型,研究了药物及其纳米制剂在不同肠段和不同给药浓度下的肠道吸收特性;对离体肠的细胞活性进行了评价;研究了不同浓度的P-糖蛋白(P-gp)抑制剂对药物肠道吸收的影响。(4)采用大鼠肠粘膜扩散法,分别考察了各个肠段中制剂在吸收方向(粘膜侧-浆膜侧, Mucosa-Serosa, M-S)和分泌方向(S-M)的吸收情况;考察了不同给药浓度对粘膜吸收的影响;比较了五种吸收促进剂对药物吸收促进作用的强弱。(5)建立体外Caco-2细胞模型,并进行了验证性试验;考察了时间、温度、浓度、外排作用对药物摄取的影响;考察了给药浓度、P-gp抑制剂、ATP能量抑制剂、内吞抑制剂和细胞旁路转运促进剂对药物细胞转运的影响。结果(1) NCTD-CS-NPs和NCTD-GC-NPs的平均粒径分别为: (131±11), (119±9) nm;包封率分别为: (45.12±0.33), (57.92±0.40) %;载药量分别为: (7.3±0.13), (10.38±0.06) %;纳米粒子均呈规则的圆球形;制剂体外释放行为符合Weibull方程,相比于原料药而言,纳米粒更有利于药物的释放。(2)在体肠吸收结果显示:药物吸收速率常数(Ka):十二指肠>空肠>回肠>结肠;药物浓度对肠道吸收无影响,药物吸收无剂量依赖性;NCTD-NPs相对于药物水溶液而言,Ka显著提高,t1/2a明显缩短,提示NCTD-NPs有利于药物的胃肠道吸收。(3)离体外翻肠试验结果与在体趋势基本一致;相比于NCTD-CS-NPs,NCTD-GC-NPs更有利于药物的吸收;P-gp抑制剂能显著促进药物的吸收,提示药物是P-gp的作用底物。(4)粘膜扩散试验中:十二指肠段和空肠段,药物的表观渗透系数(Papp)在M-S与S-M之间无显著差异,表明药物的转运可能是以依靠浓度差的被动扩散为主;空肠段和结肠段有显著差异,表明在此区域存在一些特殊的转运体,引起了药物在不同方向转运的差异;各吸收促进剂跨粘膜通透作用强弱顺序为:低分子量壳聚糖(CS-8000)>高分子量壳聚糖(CS-30000)>泊洛沙姆(Poloxamer)>十二烷基磺酸钠(SDS)>去氧胆酸钠(SDCh)。(5) Caco-2细胞试验结果显示:30min内细胞对药物的摄取随时间正相关;不同给药浓度时摄取量无显著差异;4℃时细胞对药物的摄取量最大;促药物转运作用:P-gp抑制剂(CyA)>细胞旁路转运促进剂(SDCh)>能量生成抑制剂(NaN3)>内吞抑制剂(Oxophenylarsine);药物的Papp:BL侧(Basolateral,肠壁侧)-AP侧(Apieal,肠腔侧)>AP-BL侧。结论建立的四种体内外肠道吸收研究方法,简便、易行,是研究药物吸收的有效手段;探明了药物及其纳米粒制剂的肠道吸收机理,结果显示肝靶向NCTD-NPs相比与原料药显著促进了药物的肠道吸收;药物肠吸收动力学的研究,为深入研究其体内过程及新的口服给药系统提供了研究思路。

全文目录

中文提要  4-6
Abstract  6-11
引言  11-19
  一、简介  11-12
  二、纳米粒制剂口服胃肠道吸收研究进展  12-17
  三、Caco-2 细胞模型在研究药物口服吸收中的应用简介  17-18
  四、确定本课题的主要考虑  18-19
第一章新型肝靶向去甲基斑蝥素纳米粒的制备、理化性质及体外释放的考察  19-28
  材料  19-20
  方法与结果  20-27
  讨论与小结  27-28
第二章大鼠在体循环灌流模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  28-39
  材料  28-29
  方法与结果  29-38
  讨论与小结  38-39
第三章大鼠离体外翻肠囊模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  39-50
  材料  39-40
  方法与结果  40-49
  讨论与小结  49-50
第四章粘膜扩散法研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理以及吸收促进剂对其的影响  50-61
  材料  50-51
  方法与结果  51-59
  讨论与小结  59-61
第五章 Caco-2 细胞模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  61-76
  材料  61-62
  方法与结果  62-74
  讨论与小结  74-76
全文总结  76-79
  一、新型肝靶向去甲基斑蝥素纳米粒的制备、理化性质及体外释放的考察  76
  二、大鼠在体循环灌流模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  76
  三、大鼠离体外翻肠囊模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  76-77
  四、粘膜扩散法研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理以及吸收促进剂对其的影响  77
  五、Caco-2 细胞模型研究去甲基斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理  77-79
参考文献  79-86
攻读学位期间发表的论文与其它  86-87
致谢  87-88

新型肝靶向去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒的吸收机理研究

内容摘要

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