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环孢素A皮肤给药系统的设计与评价

作　者: 刘洪卓
导　师: 李三鸣
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 环孢素A 皮肤给药系统微乳二维扩散排序谱微乳凝胶流变学电致孔低频超声组织分布
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

本文以增加难溶性的环状大分子环孢素A的皮肤吸收为主体思路，分别制备了微乳和微乳凝胶给药系统，综合运用物理促渗和化学促渗手段研究离体皮肤滞留与透过和大鼠在体药动学和组织分布的研究，对该药经皮渗透的体内外动力学行为及皮肤吸收机理进行了深入的研究和探讨。研究结果证实，CysA的水溶解度为4.7μg/ml、熔点144℃、油水分配系数log P=3.0：CysA溶液的稳定性不受pH、离子、超声的影响，对热、光不稳定；CysA遇尼泊金乙脂发生降解，但对苯扎溴胺稳定。与对照组相比10％薄荷油、0.05％SLS和40％乙醇载药能够显著提高CysA在去角质层皮肤的滞留；促渗剂能减少CysA透过角质层进入表皮和真皮的时滞。以微乳作为CysA皮肤给药的载体，分别以IPM为油相，AOT和Tween85分别为表面活性剂和助表面活性剂，双蒸水为水相，制备空白微乳。利用伪三元相图确定微乳形成的区域。利用粘度、电导、密度、折射率及表面张力等理化性质表征微乳结构，结果证明水含量在20％至30％时形成的微乳为双连续型。这一结果得到二维扩散排序谱获取的自扩散系数和低温DSC曲线中水信息的证实。实验证明，双连续型微乳载药大鼠皮肤各层滞留量和经皮渗透量大于O/W型和W/O型微乳，是皮肤外用制剂更具优势的载体。微乳凝胶由于具有良好的亲油性和附着性，是外用亲脂性药物极具潜力的载体。将双连续微乳和明胶在相图指定的胶凝区域制备有机微乳凝胶(MBG)。深入研究了决定MBG性质的动态粘弹性质，如屈服应力、弹性模量和损耗模量以及MBG组成对上述性质的影响规律，揭示了MBG的结构以及结构与性能间的关系，为确定具有适宜强度、粘弹性及附着力的MBG提供依据。另外还用“通道理论”从分子层面研究了MBG的导电性，证明MBG中存在油、水两个通道，指出了两个通道在药物传送过程中的重要作用。载药MBG研究表明，CysA在表皮和真皮中药物滞留量与载药量不呈线性关系，密闭条件下给药可以提高去角质层皮肤中CysA的含量，NMP有明显的促渗作用。研究了物理促渗技术如电致孔和低频超声对CysA体外经皮渗透和皮肤滞留的影响。结果表明，强度0.8W/cm~2、超声30min药物的皮肤吸收最佳，CysA在表皮和真皮中的滞留是对照组的7倍；低频超声与Azone或SLS联用，可将CysA在皮肤中的滞留提高到25倍，显示两种促渗方法的协同效应。电致孔脉冲电压、脉冲时间和脉冲模式对药物皮肤吸收有影响，结果显示，大鼠表皮和真皮中CysA的滞留量随致孔电压的升高略有增加，随致孔时间的增加而增加。CysA是一个不电离的环状大分子，电场力对其经皮转运没有影响，这是致孔电压对大鼠去角质层中CysA滞留影响不大的原因。化学促渗剂与电致孔法联用对药物皮肤吸收有增强作用。但将电致孔、低频超声和化学促渗剂联合使用，未能取得更好的促渗效果。以大鼠为模型动物，以HPLC方法为检测手段，进行了CysA皮肤给药系统的体内药动学及组织分布的研究。微乳和微乳凝胶经皮给药与市售CysA微乳(新山地明)灌胃相比，皮肤中药物的含量提高，而血液、肝、肾组织中药物的浓度低，表明双连续微乳及微乳凝胶皮肤给药具有良好的皮肤靶向性，这对于提高疗效、减小全身毒副作用具有十分重要意义。皮肤刺激性实验表明连续使用微乳、低频超声及联合使用促渗剂，皮肤组织与对照组相比没有发生明显改变，提示这些用药方式是安全的；而微乳凝胶连续使用后，出现轻微的炎症浸润，其用药的安全性有待进一步研究。

全文目录

中文摘要  11-13
英文摘要  13-17
前言  17-30
缩略语表  30-31
药品、试剂与仪器  31-33
第一章处方前研究工作  33-50
  1 CysA分析方法的建立  33-35
  2 CysA溶液的稳定性  35-40
    2.1 pH、缓冲液及电解质对CysA溶液稳定性的影响  35-37
    2.2 防腐剂对CysA溶液稳定性的影响  37-38
    2.3 容器对CysA的吸附作用  38
    2.4 温度对CysA溶液稳定性的影响  38-39
    2.5 光照对CysA溶液稳定性的影响  39
    2.6 超声对CysA溶液稳定性的影响  39-40
  3 CysA基本理化性质的研究  40-41
    3.1 溶解度  40-41
    3.2 油/水分配系数  41
    3.3 熔点  41
  4 CysA经皮渗透性的研究  41-46
    4.1 体外经皮渗透实验方法  41-42
    4.2 皮肤各层中CysA的测定方法  42
    4.3 给药载体的筛选  42-45
    4.4 促渗剂对皮肤各层中CysA滞留量的影响  45-46
  5 小结  46-47
  参考文献  47-50
第二章环孢素A 微乳局部给药系统的研究  50-85
  1 微乳的形成机理及结构理论  50-52
    1.1 微乳的形成机理  50-51
    1.2 微乳的结构  51-52
  2 微乳的制备  52-61
    2.1 主表面活性剂的性质  52-53
    2.2 油相的初步选择  53-55
    2.3 助表面活性剂的选择  55-60
    2.4 微乳的制备方法  60-61
  3 微乳结构的确证  61-72
    3.1 实验方法  61-62
    3.2 结果与讨论  62-72
  4 微乳体外经皮渗透实验  72-79
    4.1 体外经皮实验方法  73
    4.2 结果与讨论  73-79
  5 优化微乳的稳定性考察  79-80
    5.1 实验方法  79
    5.2 结果与讨论  79-80
  6 小结  80
  参考文献  80-85
第三章环孢素A微乳凝胶在皮肤局部给药系统的应用  85-110
  1 MBG的形成机理及结构理论  86
  2 MBG的制备  86-89
    2.1 微乳凝胶的制备方法  87
    2.2 结果和讨论  87-89
  3 MBG性质的研究  89-100
    3.1 MBG流变学性质  89-96
    3.2 MBG相转变温度  96-97
    3.3 MBG的电导率  97-98
    3.4 CysA微乳凝胶的释放动力学  98-100
  4 MBG体外经皮渗透实验  100-106
    4.1 处方设计  100-101
    4.2 结果和讨论  101-106
  5 MBG稳定性研究  106-107
    5.1 实验方法  107
    5.2 结果与讨论  107
  6 小结  107
  参考文献  107-110
第四章物理促渗法在环孢素A皮肤吸收中的应用  110-128
  1 实验仪器  110
  2 低频超声对CysA皮肤吸收的促进作用  110-117
    2.1 低频超声对CysA皮肤吸收的影响  111-113
    2.2 低频超声与促渗剂处理的联合使用  113-115
    2.3 以MBG为载体的低频超声  115-117
  3 电致孔在CysA皮肤吸收中的促进作用  117-122
    3.1 电致孔对CysA皮肤吸收的影响  117-120
    3.2 促渗剂处理与电致孔的联合使用  120-122
  4 电致孔、低频超声及促渗剂在CysA皮肤吸收中的联合使用  122-123
    4.1 实验方法  122
    4.2 结果和讨论  122-123
  5 小结  123-124
  参考文献  124-128
第五章局部给药系统的大鼠体内组织分布及刺激性的研究  128-143
  1 仪器、试剂与动物  128
  2 体内药物分析方法的建立  128-132
  3 给药方案  132-133
    3.1 大鼠在体皮肤局部给药实验  132
    3.2 大鼠灌胃给药实验  132-133
  4 微乳组给药与灌胃比较  133-135
    4.1 CysA在皮肤上的滞留量  133
    4.2 组织中CysA的含量  133-135
  5 微乳凝胶组给药与灌胃比较  135-137
    5.1 CysA在皮肤上的滞留量  135-136
    5.2 组织中的CysA含量  136-137
  6 刺激性考察  137-140
    6.1 微乳及微乳凝胶的皮肤刺激性考察  137-138
    6.2 低频超声及联合使用促渗剂处理的皮肤刺激性考察  138-140
  7 小结  140-141
  参考文献  141-143
全文结论  143-145
致谢  145-146
作者简介  146-148
附录  148-188

环孢素A皮肤给药系统的设计与评价

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