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新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成

作　者: 代英杰
导　师: 康从民
学　校: 青岛科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 蛋白酪氨酸激酶抑制剂定量构效关系分子对接 2-吲哚酮苯并咪唑
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase, PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶,能催化多种底物蛋白酪氨酸残基磷酸化,在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。蛋白酪氨酸激酶是多种肿瘤最常见的生长因子受体,抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,而对正常细胞的影响较小,这与传统的化学治疗药物相比是很大的优势,因此,蛋白酪氨酸激酶是当今肿瘤化学治疗的热门靶点,其抑制剂是抗肿瘤研究的重要方向。本研究的目的是设计和合成新型的蛋白酪氨酸激酶抑制剂,通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作1运用定量构效关系(QSAR)勺方法研究了2-吲哚酮类血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)蛋白酪氨酸激酶抑制剂的定量构效关系,以定量构效关系研究的结构为指导,结合已有的苯并咪唑类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的构效关系研究结果,设计出了一系列结构新颖、未见报导的新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制剂,组建成虚拟化合物库。2将新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制剂分子用分子对接软件DOCK6.0与人的VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶进行分子对接研究。通过对接能量大小的比较,筛选出活性较高的10个小分子,分析了抑制剂分子与受体的结合位点的情况。3以取代苯胺为原料,经成肟、合环成靛红、水合肼还原等反应合成了一系列2-吲哚酮衍生物,优化了合成条件,积累了合成此类蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物的相关经验。4以取代苯胺为原料,经酰基化保护氨基、硝化、还原、和乙醇酸反应、氧化等反应合成了一系列苯并咪唑-2-甲醛衍生物,探索了合成苯并咪唑醛衍生物的合成条件,为下面的合成工作提供了有效的借鉴。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-11
第一章绪论  11-29
  1.1 研究背景  11-12
  1.2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的作用及其机制  12-14
  1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的分类及结构  14-24
    1.3.1 Type Ⅰ抑制剂  17-20
    1.3.2 Type Ⅱ抑制剂  20-23
    1.3.3 新型的酪氨酸激酶抑制剂  23-24
      1.3.3.1 变构激酶抑制剂  23
      1.3.3.2 共价抑制剂  23-24
  1.4 新激酶抑制剂的发现方法及展望  24-25
  1.5 计算机辅助药物分子设计  25-28
    1.5.1 药物发现的途径与过程  25-26
    1.5.2 计算机辅助药物设计的策略及方法  26-28
      1.5.2.1 基于配体的药物设计方法  26-27
      1.5.2.2 基于受体的药物设计方法  27
      1.5.2.3 与组合化学相结合的药物设计方法  27-28
  1.6 本课题研究的意义与内容  28-29
第二章 2-吲哚酮类VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制剂的定量构效关系研究  29-40
  2.1 三维定量构效关系研究方法简介  29-30
  2.2 实验部分  30-35
    2.2.1 实验材料  30-33
    2.2.2 活性构象确定及分子叠合  33-34
    2.2.3 CoMFA模型的建立  34
    2.2.4 CoMSIA模型的建立  34-35
  2.3 结果与讨论  35-39
    2.3.1 CoMFA、CoMSIA模型的统计学参数  35-36
    2.3.2 QSAR模型验证  36-37
    2.3.3 三维等值线图  37-39
  2.4 结论  39-40
第三章、分子对接研究  40-59
  3.1 分子对接简介  40
  3.2 分子对接的基本方法  40-43
    3.2.1 刚性的分子对接方法  40-42
    3.2.2 柔性的分子对接方法  42-43
  3.3 打分函数  43-44
    3.3.1 基于分子力场的方法  43
    3.3.2 基于经验的回归参数的方法  43
    3.3.3 基于知识的打分函数  43-44
  3.4 几种分子对接方法简介  44-45
    3.4.1 对接软件DOCK简介  44-45
    3.4.2 对接软件AUTODOCK简介  45
    3.4.3 对接软件FiexX简介  45
    3.4.4 对接软件Affinity简介  45
  3.5 分子对接平台及苯并咪唑衍生物的对接研究  45-46
    3.5.1 设备、系统和软件  45
    3.5.2 软件平台  45-46
    3.5.3 DOCK6.1软件的安装  46
  3.6 苯并咪唑衍生物的分子设计  46-47
  3.7 苯并咪唑衍生物的对接研究的准备  47-48
    3.7.1 血管内皮生长因子受体-2 PDB文件的准备  47
    3.7.2 受体文件的准备  47-48
    3.7.3 配体文件的准备  48
    3.7.4 设计的配体的准备  48
  3.8 苯并咪唑衍生物与VEGFR-2对接研究  48-55
    3.8.1 生成靶蛋白分子的分子表面文件  48-49
    3.8.2 Sphgen程序生成负模  49
    3.8.3 选择一簇负模进行对接计算  49
    3.8.4 格点计算  49-50
      3.8.4.1 在活性位点生成一个盒子  49-50
      3.8.4.2 生成栅格  50
    3.8.5 半柔性对接  50-55
      3.8.5.1 对接结果  50-55
      3.8.5.2 对接数据分析  55
  3.9 DOCK后处理及分析  55-58
    3.9.1 用Chimera软件查看对接后结果  55-58
      3.9.1.1 使用Chimera软件步骤  55-56
      3.9.1.2 对较优分子对接结果进行分析  56-58
  3.10 本章小结  58-59
第四章 2-吲哚酮衍生物的合成  59-69
  4.1 2-吲哚酮-苯并咪唑衍生物的合成分析  59
  4.2 合成路线的选择  59-60
    4.2.1 路线一：分别合成2-吲哚酮和苯并咪畔醛,然后进行羟醛缩合  59-60
    4.2.2 路线二：合成2-吲哚酮-3-乙酸后和邻苯二胺反应  60
  4.3 主要仪器和试剂  60-61
  4.4 实验部分  61-65
    4.4.1 异亚硝基乙酰间甲苯胺的合成  61-63
      4.4.1.1 异亚硝基乙酰间甲苯胺的合成反应机理  61-62
      4.4.1.2 异亚硝基乙酰间甲苯胺的合成过程  62-63
    4.4.2 4-甲基靛红的合成  63-64
      4.4.2.1 4-甲基靛红合成的机理  63
      4.4.2.2 4-甲基靛红的合成过程  63-64
      4.4.2.3 成环方向的确定  64
    4.4.3 4-甲基-2-吲哚酮的合成  64-65
      4.4.3.1 4-甲基-2-吲哚酮合成的机理  64
      4.4.3.2 4-甲基-2-吲哚酮的合成过程  64-65
  4.5 两种吲哚酮衍生物的合成  65-66
    4.5.1 2-甲基吲哚-3-乙酸的合成  65
    4.5.2 3-(2-苯肼)吲哚-2-酮的合成  65-66
    4.5.3 2-吲哚酮-3-乙酸的合成  66
  4.6 实验结果及讨论  66-69
    4.6.1 异亚硝基乙酰间甲苯胺的合成  66-67
      4.6.1.1 反应时间和反应温度对实验的影响  67
    4.6.2 4-甲基靛红的合成  67-68
      4.6.2.1 反应过程中原料与浓硫酸的最佳配料比  67
      4.6.2.2 反应条件的的探索  67-68
    4.6.3 4-甲基-2-吲哚酮的合成  68-69
第五章苯并咪唑-2-甲醛及其衍生物的合成  69-78
  5.1 目标产物合成分析  69-70
  5.2 所用主要仪器和试剂  70-71
  5.3 苯并咪唑-2-甲醛的合成  71-73
    5.3.1 邻苯二胺和乙二醛在KI/I2/K2CO3/H2O体系中反应的合成路线  71
      5.3.1.1 实验原理  71
      5.3.1.2 实验部分  71
    5.3.2 邻苯二胺和乙醇酸得到2-羟甲基苯并咪唑然后氧化的合成路线  71-72
      5.3.2.1 2-羟甲基苯并咪唑的合成  71-72
      5.3.2.2 苯并咪唑-2-甲醛的合成  72
    5.3.3 邻苯二胺和水合氯醛NA_2SO_4体系中反应的合成路线  72-73
    5.3.4 邻苯二胺和2,2-二乙氧基乙酸乙酯反应的合成路线  73
      5.3.4.1 2,2-二乙氧基乙酸乙酯的制备  73
      5.3.4.2 苯并咪唑-2-二乙氧基甲基的合成  73
  5.4 6-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛衍生物的合成  73-76
    5.4.1 合成路线  74
    5.4.2 主要仪器及试剂  74-75
    5.4.3 实验部分  75-76
      5.4.3.1 对甲基乙酰苯胺的合成  75
      5.4.3.2 4-甲基-2硝基乙酰苯胺的合成  75
      5.4.3.3 4-甲基-2硝基苯胺的合成  75
      5.4.3.5 4-甲基邻苯二胺的合成  75-76
      5.4.3.6 6-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醇的合成  76
      5.4.3.7 6-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛的合成  76
  5.5 邻苯二胺和二氯乙酸在多聚磷酸催化下反应的合成路线  76-77
  5.6 结果与讨论  77-78
    5.6.1 邻苯二胺和乙二醛在KI/I2/K2CO3/H2O体系中的反应  77
    5.6.2 邻苯二胺和乙醇酸得到2-羟甲基苯并咪唑然后氧化的合成路线  77-78
全文结论与展望  78-80
参考文献  80-84
附录  84-89
致谢  89-90
攻读学位期间发表的学术论文  90-91

新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成

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