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手性木橘素的不对称合成及其α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

作　者: 向薇
导　师: 匡永清
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 木橘素 不对称二羟化反应 不对称Henry反应 D-吡喃果糖衍生物 α-葡萄糖苷酶抑制剂
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


木橘素是从芸香科植物木橘的树叶中分离得到的一种N-肉桂酰芳基乙醇胺类化合物，具有较好的降血糖活性。其作用机制之一是通过抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶的活性而减少寡糖水解，进而减少外源性葡萄糖的摄入，降低餐后血糖。木橘素的分子结构中具有一个手性中心，鉴于芳基乙醇胺类β受体激动剂大多以（R）-异构体为有效异构体，文献报道了多种合成（R）-木橘素的方法。但是，迄今为止尚无关于木橘素的立体构型与其生物活性之间关系的研究报道。为了考察木橘素的立体构型对其生物活性的影响，本文主要展开以下几方面的工作：（1）合成了两种金鸡纳碱生物碱衍生物（QN）2PHAL和（QD）2PHAL，将二者分别作为手性配体用于催化4-甲氧基苯乙烯不对称二羟化反应，得到（S）-4-甲氧基苯基乙二醇和（R）-4-甲氧基苯基乙二醇，二者经选择性磺酰化，叠氮基取代，Pd/C催化氢化以及N-肉桂酰化，最终获得（S）-木橘素，（R）-木橘素。用三乙胺代替手性配体，经上述路线得到木橘素外消旋体。（2）合成D-吡喃果糖衍生物1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-亚胺吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛和1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛，并将二者作为手性配体分别与氯化铜，溴化亚铜和醋酸铜原位配合，催化苯甲醛和硝基甲烷的不对称Henry反应。其中，1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛与醋酸铜配位所得催化剂表现出良好的立体选择性，ee值达67.2%。将该催化剂用于4-甲氧基苯甲醛和硝基甲烷的不对称Henry反应，得到（R）-2-硝基-1-（4-甲氧基苯基）乙醇（70.3%ee），进一步经NiCl2/NaBH4还原和N-肉桂酰化得到（R）-木橘素。（3）以4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷（PNPG）作为底物，测定了木橘素对α-葡萄糖苷酶的活性抑制抑制作用，（S）-木橘素，（R）-木橘素和木橘素外消旋体的IC50值分别为2.62×10-3mol/L，1.50×10-3mol/L，1.57×10-3mol/L。由实验得知：1)木橘素手性中心的空间构型对其α-葡萄糖苷酶抑制活性无显著影响；2)不同构型的木橘素对α-葡萄糖苷酶的作用强度，均表现出一定的剂量依赖性。在体内降血糖活性与立体构型之间的关系尚待进一步研究。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-8
目录  8-10
插图索引  10-11
附表索引  11-12
第1章 绪论  12-29
  1.1 木橘素的研究进展  12-19
    1.1.1 木橘素来源  12
    1.1.2 木橘素的活性及降血糖作用机理  12-13
    1.1.3 木橘素的合成研究进展  13-19
  1.2 不对称二羟化反应中的手性配体  19-22
    1.2.1 9-O-菲基生物碱  19
    1.2.2 9-O-(二氢吲哚甲酰基)生物碱  19-20
    1.2.3 1,4-双生物碱-2,3-二氮杂萘  20
    1.2.4 1,4-双生物碱蒽醌  20
    1.2.5 2,5-二苯基-4,6-双生物碱嘧啶  20-21
    1.2.6 6,7-二苯基-1,4-双生物碱-吡嗪并哒嗪[(Alk*)_2DPP]和 6,7-二苯基-1,4-双生物碱-2,3-二氮杂萘[(Alk*)_2DP-PHAL]  21-22
  1.4 不对称 Henry 反应的催化剂类型  22-26
    1.4.1 金属络合物催化  22-24
    1.4.2 有机小分子催化  24-25
    1.4.3 酶催化  25-26
    1.4.4 非均相负载催化  26
  1.6 选题与研究内容  26-29
第2章 经不对称二羟化反应合成木橘素  29-46
  2.1 引言  29
  2.2 实验部分  29-40
    2.2.1 仪器与试剂  29-31
    2.2.2 手性配体[(QN)_2PHAL]及[(QD)_2PHAL]的合成  31-32
    2.2.3 肉桂酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备  32
    2.2.4 4-甲氧基苯乙烯的合成  32-33
    2.2.5 (S)-木橘素的合成  33-35
    2.2.6 (R)-木橘素的合成  35-37
    2.2.7 木橘素外消旋体的合成  37-39
    2.2.8 木橘素的 -葡萄糖苷酶抑制活性  39-40
  2.3 结果与讨论  40-44
    2.3.1 奎宁二聚体配体的合成  40-41
    2.3.2 AD 反应机理  41-42
    2.3.3 木橘素的 -葡萄糖苷酶抑制活性  42-44
  2.4 小结  44-46
第3章 D-吡喃果糖衍生物配体的合成及其铜配合物在手性木橘素合成中的应用  46-59
  3.1 引言  46-47
  3.2 实验部分  47-55
    3.2.1 仪器及试剂  47
    3.2.2 PDC 的制备  47-48
    3.2.3 1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-亚胺吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛的合成  48-50
    3.2.4 1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛的合成  50-51
    3.2.5 1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-亚胺吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛铜配合物催化不对称 Henry 反应  51-52
    3.2.6 1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖缩吡啶-2-甲醛铜配合物催化不对称 Henry 反应  52-54
    3.2.7 经不对称 Henry 反应合成(R)-木橘素  54-55
  3.3 结果与讨论  55-57
    3.3.1 1,2:4,5-二-（O-异丙叉）-3-氨基吡喃型果糖-2-胺立体构型的判断  55-56
    3.3.2 D-吡喃果糖衍生物的铜配合物催化不对称 Henry 反应结果及机理  56-57
  3.4 小结  57-59
结论  59-60
参考文献  60-66
附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录  66-67
附录B 部分化合物谱图  67-78
致谢  78

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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