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木橘素类似物的合成及其活性筛选

作　者: 陈庆苑
导　师: 匡永清
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 木橘素类似物 Henry反应 α-葡萄糖苷酶抑制剂 4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷
分类号: R284.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

木橘素是从芸香科植物木橘的干燥树叶中分离得到的一种降血糖活性成分。实验研究表明，木橘素对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制作用。Narender等通过分子对接技术推测木橘素可能激动脂肪细胞的β3-受体，促进脂肪代谢，增加组织细胞对胰岛素的敏感性，进而起到降低血糖的作用。木橘素的分子结构中具有芳基乙醇胺结构片段，其中有一个手性中心，鉴于现有芳基乙醇胺类β受体激动剂大多以（R）-异构体为有效异构体，文献报道了多种合成（R）-木橘素的方法。迄今为止，作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的木橘素类似物的合成及活性筛选工作尚未见报道。为了对木橘素的结构进行优化，寻找酶抑制活性更高的木橘素类似物，本课题主要开展了以下工作：1.木橘素类似物的合成及表征经芳甲醛与丙二酸的Knoevenagel缩合反应合成了系列反式-芳基丙烯酸，在脱水剂DCC存在下将反式-芳基丙烯酸与N-羟基丁二酰亚胺反应得到相应的反式-芳基丙烯酸-N-羟基丁二酰亚胺酯。经芳基甲醛与硝基甲烷的Henry反应合成了一系列1-芳基-2-硝基乙醇，后者经Pd-C催化氢化还原为相应的1-芳基-2-羟氨基乙醇。用反式-芳基丙烯酸-N-羟基丁二酰亚胺酯对1-芳基-2-羟氨基乙醇的N-羟基进行组合酰化反应，合成了22个木橘素类似物，并用¹H NMR、¹³C NMR及MS等方法对其结构进行了表征。2.木橘素类似物的α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选以4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷（PNPG）作为底物，测定了所合成的木橘素类似物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性。PNPG在α-葡萄糖苷酶的催化作用下可水解产生4-硝基苯酚，后者在402nm有强的特征吸收。根据不同抑制剂浓度下的吸光度变化值可计算出抑制剂的半数抑制浓度(IC₅₀值)。结果显示，化合物6，19，21对α-葡萄糖苷酶有一定的抑制活性，其IC₅₀分别为2.31，3.51，3.48mmol/L。其中化合物6和21的酶抑制作用表现出明显的剂量依赖性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章绪论  9-19
  1.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展  9-13
    1.1.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的来源  9-11
    1.1.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用  11-12
    1.1.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制  12-13
  1.2 β_3-受体激动剂的研究进展  13-15
    1.2.1 β_3-受体激动剂的主要结构类型  13-14
    1.2.2 β_3-受体激动剂的作用特点  14-15
  1.3 木橘素的研究进展  15-18
    1.3.1 木橘素的来源及活性  15-16
    1.3.2 木橘素的降血糖作用机制  16-17
    1.3.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选模型  17
    1.3.4 木橘素的合成  17-18
  1.4 课题的研究内容  18-19
第2章木橘素类似物的合成及其活性筛选  19-44
  2.1 前言  19-21
  2.2 实验部分  21-39
    2.2.1 仪器与试剂  21-22
    2.2.2 芳基丙烯酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的合成  22-24
    2.2.3 1-芳基-2-硝基乙醇的合成  24-26
    2.2.4 木橘素类似物的合成  26-38
    2.2.5 木橘素类似物的α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选  38-39
  2.3 结果与讨论  39-42
    2.3.1 芳香丙烯酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的合成  39-40
    2.3.2 1-芳基-2-硝基乙醇的合成  40
    2.3.3 木橘素类似物的合成  40-41
    2.3.4 木橘素类似物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性  41-42
  2.4 小结  42-44
总结  44-45
参考文献  45-50
附录 A 攻读学位期间所发表的学术论文目录  50-51
附录 B 部分化合物谱图  51-69
致谢  69

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