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计算化学在天然产物化学中的若干应用研究

作　者: 王立言
导　师: 蒋华良
学　校: 华东理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 天然产物量子化学绝对构型虚拟筛选狄尔斯—阿尔德反应
分类号: R9
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本文以计算化学方法来解决天然产物化学中存在的一些在现有实验条件下难以解决的问题。本文将从三个不同的层次进行阐述：第一个层次是天然产物的结构鉴定,通过计算天然产物的圆二色谱确定其绝对构型；第二个层次是活性天然产物的发现,运用虚拟筛选方法发现活性天然产物并进一步研究其生物活性效应；第三个层次是天然产物的反应机理研究,通过理论计算推测天然产物在生物体内的合成机理。绝对构型的确定是目前天然产物结构鉴定中的难点之一。目前仅有X射线衍射、化学修饰等少数方法可以使用,这些方法对化合物的要求非常苛刻,前者需要质量非常好的晶体结构,后者需要进行复杂的化学修饰。对于具有复杂骨架结构、得到数量又少的天然产物而言,这些要求往往很难满足。而基于计算化合物圆二色谱的方法不需要晶体结构,只需要做出化合物的圆二色谱即可以确定其绝对构型。本文对一种新型倍半萜内酯化合物和一种新型倍半萜二聚物的圆二色谱分别进行理论计算,结合实验结果确定了它们的绝对构型。活性天然产物的发现是目前天然产物化学研究的热点之一。相对于传统方法而言,虚拟筛选技术可以大大提高活性化合物的发现效率,加快研究其生物活性效应。本文应用虚拟筛选技术,针对抗癌靶标基质金属蛋白酶(MMPs)和抗疟靶标恶性疟原虫半胱氨酸酶(FP-2)分别发现了若干个具有较好的活性的天然产物。随后,我们挑选一个活性较好的MMPs抑制剂进行了细胞实验,发现该天然产物不仅可以抑制MMP-2和MMP-9活化态的表达,同时还能抑制癌细胞MDA-MB-231的转移。此外,本文还对FP-2体外活性最好的抑制剂做进一步的体内药效学评价,发现该天然产物通过腹腔注射给药方式对染虫小鼠有良好的体内抗疟活性,其减虫率最高达到64%；通过对其体内作用过程的跟踪和定位,得到了该化合物作用靶点的影像和质谱实验证据,从而发现它能特异性地在滋养体阶段进入疟原虫体内,这个结果也为进一步的靶标定位提供了线索。天然产物生源反应机理研究是实现生物合成的重要理论基础。本文的理论计算为目前实验上还较难进行研究的生源合成机理提供了一种理论验证方法。本文通过对反应物的前线轨道和反应过渡态分析,推测出本文所研究的新型倍半萜二聚物的二聚反应机理为DA反应机理；并分析了该倍半帖类化合物二聚过程中产生选择性的原因,如空间位阻会影响其立体选择性,超共轭效应会影响其区域选择性。这些结果对经典DA反应机理做出了补充,同时也为理解复杂天然产物中DA反应机理提供了参考。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-11
第1章前言  11-24
  1.1 天然产物化学概述  11
  1.2 天然产物的结构特征  11-13
  1.3 光谱计算运用于天然产物结构研究  13-17
    1.3.1 天然产物构型及构象鉴定  13-14
    1.3.2 圆偏振光  14-15
    1.3.3 圆二色性  15-17
  1.4 虚拟筛选运用于活性天然产物发现  17-18
    1.4.1 虚拟筛选技术  17-18
    1.4.2 虚拟筛选运用于活性天然产物发现流程  18
  1.5 量化计算运用于天然产物生物合成的机理研究  18-20
    1.5.1 生物合成的意义  18-19
    1.5.2 生物合成中的化学反应  19
    1.5.3 生物合成中的狄尔斯.阿尔德反应  19-20
  1.6 计算化学背景  20-23
    1.6.1 分子力学简介  20-21
    1.6.2 量子化学简介  21-23
  1.7 本文研究内容与文章安排  23-24
第2章 ECD光谱计算在确定天然产物绝对构型中的应用  24-40
  2.1 引言  24
  2.2 材料及实验方法  24-27
    2.2.1 构象搜索方法  25-26
    2.2.2 量子化学结构优化方法  26
    2.2.3 ECD计算方法  26
    2.2.4 拟合公式  26-27
  2.3 计算结果  27-32
    2.3.1 一种新颖倍半萜内酯化合物的计算结果  28-30
    2.3.2 一种新颖倍半萜二聚化合物的计算结果  30-32
  2.4 结果讨论  32-39
    2.4.1 产生圆二色性的原因  32-33
    2.4.2 新颖倍半萜内酯化合物的计算结果讨论  33-35
    2.4.3 新颖倍半萜二聚化合物的计算结果讨论  35-39
  2.5 本章小结  39-40
第3章 MMPs的活性天然产物发现  40-50
  3.1 引言  40-41
  3.2 材料及实验方法  41-42
    3.2.1 虚拟筛选流程  41-42
    3.2.2 MMPs体外抑制活性测试方法  42
    3.2.3 Westem blot实验方法  42
    3.2.4 创伤-愈合实验方法  42
  3.3 结果与讨论  42-48
    3.3.1 MMPs的活性天然产物发现  42-47
    3.3.2 天然产物抑制MMPs表达和抑制癌细胞迁移的测试结果和讨论  47-48
  3.4 本章小结  48-50
第4章 Falcipain-2活性天然产物抑制剂的发现及体内作用靶标定位  50-68
  4.1 引言  50-51
  4.2 材料及实验方法  51-54
    4.2.1 虚拟筛选流程  51-52
    4.2.2 化合物体外活性测试方法  52
    4.2.3 化合物体内抗疟药效学评价方法  52
    4.2.4 化合物靶标定位实验  52-54
  4.3 结果与讨论  54-67
    4.3.1 FP-2的有效天然产物先导化合物  54-57
    4.3.2 化合物1024的体内抗疟活性定量评价  57-60
    4.3.3 化合物1024靶点定位研究  60-66
    4.3.4 天然产物1024抗疟活性实验结果讨论  66-67
  4.4 本章小结  67-68
第5章新型倍半萜内酯化合物二聚反应及选择性的机理  68-83
  5.1 引言  68-69
  5.2 材料及实验方法  69-72
    5.2.1 反应物和产物的构象计算方法  70
    5.2.2 确定倍半萜内酯化合物二聚反应机理的计算方法  70-71
    5.2.3 分析二聚反应立体选择性和区域选择性的计算方法  71-72
  5.3 结果讨论  72-82
    5.3.1 倍半萜内酯化合物二聚反应机理的计算结果分析  72-77
    5.3.2 二聚反应立体选择性和区域选择性的计算结果分析  77-82
  5.4. 本章小结  82-83
第6章全文总结与展望  83-85
  6.1 全文总结  83
  6.2 展望  83-85
参考文献  85-98
攻读博士学位期间发表的文章和专利  98-100
致谢  100-101
附录  101-114

计算化学在天然产物化学中的若干应用研究

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