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高血压前期降压治疗的实验研究：从药物选择到最佳服药时间

作　者: 何德化
导　师: 林金秀
学　校: 福建医科大学
专　业: 内科学
关键词: 氯沙坦氨氯地平高血压前期卒中易感型自发性高血压大鼠肾素—血管紧张素—醛固酮系统氧化应激
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

研究背景随着对血压认识的不断深入，对血压干预的阵线不断前移。2003年，JNC-7首次提出将收缩压120～139mmHg和(或)舒张压8O～89mmHg定义为“高血压前期”，即从正常血压到高血压的过渡阶段[1]。近年来大量的研究表明，高血压前期的患病率高，伴随的危险因素也增加[2、3]，已经存在各种靶器官损害。此外，尚有研究提示，无疾患成年群体高血压前期亦是心脏不良事件的信号[4]。另有哥本哈根MONICA队列研究[5]发现，血压进展本身也与心血管终点事件相关，血压从理想血压或正常血压发展至高血压前期或高血压的患者后期发生心脑血管事件的风险与血压维持高血压前期或高血压的患者相当。因此，重视高血压前期并积极进行干预，预防或推迟高血压的发生，可保护靶器官，并可改变疾病的自然进程，从而减少心脑血管疾病的发病率和死亡率。目前，治疗性生活方式的改变仍是高血压前期患者治疗的前提和基础，但在实际生活中养成的习惯以及人们的工作、生活环境等因素通常很难改变，实施起来效果有限，尤其是在中青年高血压前期患者中[6]，且高血压前期患者合并靶器官损害发生率高，因此积极的药物干预成为近年的研究热点，也是符合一级预防的理念和对健康生命的尊重[7]。目前，众多的研究[8-12]证实了在高血压前期进行降压药物（ACEI、ARB、BB或CCB）干预的获益性。然而，药物治疗真正要走上高血压前期防治的前台尚有许多问题亟待解决，如是否所有的高血压前期患者均需要药物干预，治疗时机的选择，服药的剂量及时间，各类降压药物的疗效对比，利尿剂在高血压前期药物治疗中的地位，药物干预的费用效益比以及早期降压治疗能否减少远期心脑血管疾病等。本课题拟针对我国卒中高发的特点，选择卒中易感型自发性高血压大鼠为研究对象，探讨高血压前期启动药物治疗对远期血压及靶器官，尤其是脑卒中的影响。目的寻找高血压前期启动降压治疗的适宜药物及最佳服药时间，并观察高血压前期启动降压治疗对远期血压的影响及心脑保护作用。方法4周龄雄性卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP）120只，随机分为5组，每组各24只，分别为：SHRSP-Veh：安慰剂；SHRSP-Los6：氯沙坦20mg/kg/d干预6周；SHRSP-Los16：氯沙坦20mg/kg/d干预16周；SHRSP-Aml6：氨氯地平10mg/kg/d干预6周；SHRSP-Aml16：氨氯地平10mg/kg/d干预16周。停药后随访至40周龄。以性别周龄匹配Wistar京都种大鼠24只作为正常对照。血压测量采用尾套法。在10周龄、20周龄和40周龄时采用心彩超和左室插管评价心脏结构和功能；左室质量指数采用左心室湿重/体重计算；心肌纤维化采用天狼星红染色分析；心肌脑钠肽mRNA检测采用RT-PCR；卒中采用临床表现评分和显微镜观察；细胞凋亡检测采用TUNEL法；循环和心脑的血管紧张素Ⅱ和醛固酮采用放免法检测；心肌B型脑钠肽（BNP）、血管紧张素Ⅱ1型和2型受体（AT1R和AT2R）、还原型辅酶Ⅱ氧化酶2（gp91phox）和超氧化物歧化酶（SOD）蛋白表达采用免疫印迹法。结果1.对于SHRSP，20mg/kg/d的氯沙坦和10mg/kg/d的氨氯地平在干预期内可以取得相同的延缓血压进展的效果(P＞0.05)；20周龄时，与干预6周比较，同类药物干预16周，其延缓血压进展的作用更明显（P＜0.05）。停用药物后，与氨氯地平比较，氯沙坦干预的SHRSP血压进展较慢；至40周龄时，与其他组SHRSP比较，SHRSP-Los16组血压较低（P＜0.05）。2．氯沙坦和氨氯地平干预可以降低左心室质量指数、左室舒张末期室间隔厚度、左室收缩末压和左室心肌BNP的mRNA以及蛋白表达水平，提高左室舒张末期内径、左室射血分数和左室内压最大变化速率（其中左室射血分数的差异在40周龄时方有统计学意义）（P＜0.05）。与干预6周比较，同类药物干预16周，这些效应越明显（P＜0.05），尤其是氯沙坦（P＜0.05）。停止药物干预后，氯沙坦的这些效应持续时间更长（P＜0.05）。3.相同干预期内，氯沙坦和氨氯地平干预均可有效减轻左室心肌间质胶原容积分数(P＜0.05)，但两者间差异无统计学意义（P＞0.05）。与干预6周比较，同类药物干预16周，该效应越明显（P＜0.05）。停止药物干预后，氯沙坦的该效应持续时间更长（P＜0.05）。4.氯沙坦在改善远期大脑皮质结构和减少脑卒中方面优于氨氯地平（P＜0.05）。与干预6周比较，同类药物干预16周，该效应越明显（P＜0.05）。停止药物干预后，氯沙坦的该效应持续时间更长（P＜0.05）。5.相同干预期内，氨氯地平在推迟大脑皮质细胞凋亡高峰出现以及减少大脑皮质细胞和左室心肌凋亡方面优于氯沙坦（P＜0.05）。与干预6周比较，同类药物干预16周，该效应越明显（P＜0.05）。停止药物干预后，氨氯地平的该效应持续时间更长（P＜0.05）。6.氨氯地平对循环和大脑皮质的血管紧张素Ⅱ和醛固酮无影响，却可以降低左室心肌的血管紧张素Ⅱ和醛固酮（尤其是干预16周）（P＜0.05）。氯沙坦对大脑皮质血管紧张素Ⅱ无影响，却升高循环和左室心肌的血管紧张素Ⅱ水平，降低循环、大脑皮质和左室心肌的醛固酮水平（尤其是干预16周）（P＜0.05）；停止药物干预后，氯沙坦的这些效应持续时间更长（P＜0.05）。7.氨氯地平对左室心肌AT1R和AT2R蛋白表达无明显影响；而氯沙坦可以下调左室心肌AT1R蛋白的表达，上调左室心肌AT2R蛋白的表达（尤其是干预16周）（P＜0.05）；停止干预后，氯沙坦的该效应可持续至40周龄（P＜0.05）。干预期内，氯沙坦和氨氯地平均有效下调大脑皮质AT1R蛋白表达水平，停止干预后，氯沙坦的该效应更明显（尤其是干预16周）（P＜0.05）。氯沙坦可以明显上调大脑皮质AT2R蛋白表达水平，而氨氯地平的该效应弱（P＜0.05）。8．氯沙坦和氨氯地平（尤其是氨氯地平）的干预可以下调左室心肌和大脑皮质gp91phox蛋白表达水平，上调左室心肌和大脑皮质SOD蛋白表达水平（P＜0.05）。与干预6周比较，同类药物干预16周，该效应越明显（P＜0.05）。停止药物干预后，氨氯地平的该效应持续时间更长（P＜0.05）。结论1.高血压前期氯沙坦和氨氯地平干预均可有效延缓血压进展，且干预时间越长，该效应越明显；停用药物干预后，氯沙坦延缓血压进展的效应更明显。2.高血压前期氯沙坦和氨氯地平干预均可以抑制心肌重塑，保护心功能，改善脑组织，延迟细胞凋亡高峰和（或）抑制细胞凋亡。干预时间越长，获益越明显。停用药物干预后，在一定时期内，氯沙坦在抑制心肌重塑，保护心功能和改善脑组织（尤其是降低脑卒中）方面的效应更明显，与其在抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统方面的优势有关；而氨氯地平在延迟细胞凋亡高峰和（或）抑制细胞凋亡方面更优，与其更强的抗氧化应激能力有关。

全文目录

主要英文缩略词  4-6
中文摘要  6-10
Abstract  10-15
引言  15-17
材料和方法  17-27
  （1）材料  17-19
  （2）方法  19-25
  （3）统计学处理  25-27
结果  27-73
  （1）各组大鼠的尾动脉收缩压  27-28
  （2）心脏的结构和功能  28-43
  （3）大脑皮质的结构和卒中  43-54
  （4）靶器官的细胞凋亡  54-61
  （5）循环和组织的肾素血管紧张素醛固酮系统的活性  61-69
  （6）左室心肌和大脑皮质的氧化应激与抗氧化应激  69-73
讨论  73-80
结论  80-81
参考文献  81-90
综述  90-102
  参考文献  96-102
致谢  102

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