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连翘酯苷类似物的合成及抗耐药白念珠菌活性研究

作　者: 代黎
导　师: 张大志
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 连翘酯苷A 耐药白念珠菌协同作用构效关系
分类号: R284.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

随着癌症放疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下患者不断增多，肺部、脑部、肠道、眼睛、血液等深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。同时，随着抗真菌药物的长期使用，真菌的耐药问题也越来越严重，已经成为临床抗感染所面临的挑战。临床研究表明白念珠菌对抗真菌药物的敏感性下降千倍，甚至无效，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。连翘酯苷A（Forsythoside A）是中药连翘中提取的主要活性成分之一。其化学名为4-[(2E)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸酯基]-2-(3,4-二羟基苯基)乙基-6-O-(6-去氧-α-L-鼠李吡喃糖基)-(1-6)-β-D-吡喃葡萄糖苷。研究显示，连翘酯苷A具有抗微生物、抗病毒、抗氧化、抑制弹性蛋白酶和诱生α干扰素等药理作用。在前期的研究中，我们发现连翘酯苷A有作为协同唑类药物抗耐药真菌的新用途。连翘酯苷A主要通过提取分离获得，来源有限，且体内、体外稳定性不好，代谢快，生物利用度低，成药性差。由于连翘酯苷A发挥抗菌增效作用的机制和靶点并不明确，本文从结构出发，合成连翘酯苷A类似物，拟解决上述问题。本文合成了八类化合物，选用临床上分离出来的对氟康唑耐药的白念珠菌作为测试菌株，分别测定了连翘酯苷类似物单独以及联合氟康唑用药对耐药白念珠菌的抑制作用。其中胡椒乙胺+linker+咖啡酸系列(系列2)、咖啡酸酰胺系列（系列3）、3,4-二羟基肉桂酸硫代酰胺系列（系列6）以及2-（3,4-二羟基苯基）环丙基酰胺系列（系列7）化合物显示了相当或优于连翘酯苷A的抗菌增效作用。初步构效关系研究表明，咖啡酸酰胺结构是发挥生物活性的重要部分，特别是咖啡酸的邻二酚羟基起到了重要的作用，如果将其替换成氢原子或者甲氧基，将失去活性；根据生物电子等排原理，将酰胺键的氧原子替换成硫原子，依然保持生物活性；咖啡酸的双键可以用环丙基替换，抗菌增效作用仍得以保留。通过分析每类有效的系列化合物活性结果，也得到了各类化合物的一些构效关系。

连翘酯苷类似物的合成及抗耐药白念珠菌活性研究

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