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宾赛克嗪对氨基甲酸酯类毒剂抗毒效应的药理学特征

作　者: 王汝欢
导　师: 汪海
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 氨基甲酸酯类毒剂 循环衰竭 宾赛克嗪 阿托品
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


氨基甲酸酯类毒剂（carbamates pesticide，CB）中毒的主要机制是抑制胆碱酯酶，产生大量的乙酰胆碱，持续作用于胆碱能受体，导致胆碱能危象。目前，WHO推荐的标准救治方案是以M受体拮抗剂阿托品为主的综合治疗。这一方案存在很多局限。阿托品可降低M样毒性反应，但是阿托品的组织选择性差，对M受体的亚型选择性不强，毒副作用多，易导致阿托品中毒而死亡。宾赛克嗪是我室合成的新结构类型的化合物。前期研究表明宾赛克嗪对有机磷中毒具有速效、强效和特效救治作用。宾赛克嗪是一个具有很好发展前景的抗循环衰竭治疗药物。我们进一步评价宾赛克嗪对氨基甲酸酯类毒剂灭多威、克百威和涕灭威中毒的抗毒效应。一、宾赛克嗪对灭多威抗毒效应的药理学特征宾赛克嗪和阿托品（18mg/kg）预防给药分别可以使灭多威的LD50±L95从6.70±0.53mg/kg提高到87.52±16.64mg/kg和39.32±6.11mg/kg，宾赛克嗪抗毒的PR值提高了12.06倍，而阿托品仅提高了4.87倍。宾赛克嗪对抗灭多威1.2LD（11.2mg/kg）中毒致死作用，其ED50为0.288±0.101mg/kg，而阿托品的ED50为0.322±0.196mg/kg。二、宾赛克嗪对克百威抗毒效应的药理学特征宾赛克嗪和阿托品（18mg/kg）预防给药分别可以使克百威的LD50±L95从1.04±0.24mg/kg提高到18.66±4.18mg/kg和9.02±1.71mg/kg，宾赛克嗪抗毒的PR值提高了16.95倍，而阿托品仅提高了6.68倍。宾赛克嗪对抗克百威1.2LD（2.5mg/kg）中毒致死作用，其ED50为0.29±0.10mg/kg，而阿托品的ED50为0.32±0.20mg/kg。三、宾赛克嗪对涕灭威抗毒效应的药理学特征宾赛克嗪和阿托品（18mg/kg）预防给药分别可以使涕灭威的LD50±L95从0.34±0.02mg/kg提高到3.67±0.56mg/kg和1.63±0.30mg/kg，宾赛克嗪抗毒的PR值提高了10.01倍，而阿托品仅提高了3.90倍。宾赛克嗪对抗涕灭威1.2LD（0.5mg/kg）中毒致死作用，其ED50为0.40±0.09mg/kg，而阿托品的ED50为0.12±0.06mg/kg，宾赛克嗪的抗毒作用与阿托品相当。四、宾赛克嗪对灭多威诱发循环衰竭的治疗作用在灭多威腹腔注射系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对循环衰竭时血流动力学参数和心电图病理变化的影响。结果发现，与染毒前相比，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MBP）、心率（HR）和反映心脏收缩功能的指标左室内压上升段最大变化速率（+dp/dtmax）、心肌纤维缩短速度（Vpm）、心肌纤维缩短速度的理论最大值（Vmax）以及+dp/dtmax与IP的比值（+dp/dtmax/IP）均显著降低(P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标左室舒张压（LVDP）、左室内压下降段最大变化速率（-dp/dtmax）以及等容收缩期压力（IP）显著升高(P<0.01)；心电图表现为P波倒置或消失、T波抬高、心动过缓、P-R间期和RR间期改变等。与循环衰竭时相比，给予宾赛克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治疗后，在1min内，外周血压SBP、DBP、MBP显著升高(P<0.05，P<0.01)，在观察的60min内外周血压维持平稳；在0.5-2min内，反映心脏收缩功能的指标+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及+dp/dtmax/IP均显著升高(P<0.05，P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标LVDP、-dp/dtmax以及IP显著降低(P<0.05，P<0.01)，血流动力学参数各指标均脱离循环衰竭水平(P<0.05，P<0.01)；在1min内心电图显著改善，在3min内基本恢复。表明新型抗胆碱药物宾赛克嗪具有抗灭多威中毒诱发循环衰竭的作用。五、宾赛克嗪对克百威诱发循环衰竭的治疗作用在克百威腹腔注射系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对循环衰竭时血流动力学参数和心电图病理变化的影响。结果发现，与染毒前相比，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MBP）、心率（HR）和反映心脏收缩功能的指标左室内压上升段最大变化速率（+dp/dtmax）、心肌纤维缩短速度（Vpm）、心肌纤维缩短速度的理论最大值（Vmax）以及+dp/dtmax与IP的比值（+dp/dtmax/IP）均显著降低(P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标左室舒张末期压（LVDP）、左室内压下降段最大变化速率（-dp/dtmax）以及等容收缩期压力（IP）显著升高(P<0.01)；心电图表现为P波倒置或消失、T波抬高、心动过缓、P-R间期和RR间期改变等。与循环衰竭时相比，给予宾赛克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治疗后，在1min内，外周血压SBP、DBP、MBP显著升高(P<0.05，P<0.01)，在观察的60min内外周血压维持平稳；在0.5-2min内，反映心脏收缩功能的指标+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及+dp/dtmax/IP均显著升高(P<0.05，P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标LVDP、-dp/dtmax以及IP显著降低(P<0.05，P<0.01)，血流动力学参数各指标均脱离循环衰竭水平(P<0.05，P<0.01)；在1min内心电图显著改善，在3min内基本恢复。表明新型抗胆碱药物宾赛克嗪具有抗克百威中毒诱发循环衰竭的作用。六、宾赛克嗪对涕灭威诱发循环衰竭的治疗作用在涕灭威腹腔注射系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，观察宾赛克嗪肌肉注射对循环衰竭时血流动力学参数和心电图病理变化的影响。结果发现，与染毒前相比，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MBP）、心率（HR）和反映心脏收缩功能的指标左室内压上升段最大变化速率（+dp/dtmax）、心肌纤维缩短速度（Vpm）、心肌纤维缩短速度的理论最大值（Vmax）以及+dp/dtmax与IP的比值（+dp/dtmax/IP）均显著降低(P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标左室舒张末期压（LVDP）、左室内压下降段最大变化速率（-dp/dtmax）以及等容收缩期压力（IP）显著升高(P<0.01)；心电图表现为P波倒置或消失、T波抬高、心动过缓、P-R间期和RR间期改变等。与循环衰竭时相比，给予宾赛克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治疗后，在1min内，外周血压SBP、DBP、MBP显著升高(P<0.05，P<0.01)，在观察的60min内外周血压维持平稳；在0.5-2min内，反映心脏收缩功能的指标+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及+dp/dtmax/IP均显著升高(P<0.05，P<0.01)，反映心脏舒张功能的指标LVDP、-dp/dtmax以及IP显著降低(P<0.05，P<0.01)，血流动力学参数各指标均脱离循环衰竭水平(P<0.05，P<0.01)；在1min内心电图显著改善，在3min内基本恢复。表明新型抗胆碱药物宾赛克嗪具有抗涕灭威中毒诱发循环衰竭的作用。综上所述，本研究结论如下：1．宾赛克嗪（18mg/kg ip）抗氨基甲酸酯类毒剂灭多威、克百威和涕灭威中毒的PR值比阿托品（18mg/kg ip）高一倍多。2.宾赛克嗪和阿托品对抗氨基甲酸酯类毒剂灭多威、克百威和涕灭威1.2LD中毒致死作用相当。3.氨基甲酸酯类毒剂灭多威、克百威和涕灭威系统染毒诱发大鼠循环衰竭，其血流动力学特征体现为，血压、心率、心脏收缩和舒张功能显著下降；心电图异常体现为，心率缓慢，心脏节律紊乱。表明心脏收缩和舒张功能、心脏起搏和传导系统功能均受到显著的抑制。4．在氨基甲酸酯类毒剂灭多威、克百威和涕灭威系统染毒诱发大鼠循环衰竭的实验模型上，宾赛克嗪可对抗灭多威、克百威和涕灭威诱发大鼠循环衰竭时血流动力学和心电图的异常改变，血压和心率恢复时间为0.5-1min,心功能恢复时间为0.5-2min，心电图在1min内显著改善，在3min内基本恢复。表明宾赛克嗪具有速效和强效救治氨基甲酸酯类毒剂中毒时循环衰竭的作用。

全文目录


缩写与略语  4-5
中文摘要  5-9
英文摘要  9-13
前言  13-15
实验材料  15-16
实验方法  16-20
实验结果  20-65
  第一章 宾赛克嗪对氨基甲酸酯类毒剂抗毒效应的药理学特征  20-32
    第一节 宾赛克嗪对灭多威抗毒效应的药理学特征  20-24
      结语  23-24
    第二节 宾赛克嗪对克百威抗毒效应的药理学特征  24-28
      结语  27-28
    第三节 宾赛克嗪对涕灭威抗毒效应的药理学特征  28-32
      结语  31-32
  第二章 宾赛克嗪对氨基甲酸酯类毒剂诱发循环衰竭的治疗作用  32-65
    第一节 宾赛克嗪对灭多威诱发循环衰竭的治疗作用  32-43
      结语  42-43
    第二节 宾赛克嗪对克百威诱发循环衰竭的治疗作用  43-54
      结语  53-54
    第三节 宾赛克嗪对涕灭威诱发循环衰竭的治疗作用  54-65
      结语  64-65
讨论  65-67
实验总结  67-68
参考文献  68-70
文献综述  70-77
  参考文献  73-77
论著  77-83
个人简历  83-85
致谢  85

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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