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含有尼莫地平固体分散体的半固体骨架型胶囊

作　者: 孙蕴哲
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 尼莫地平 NMD 热熔挤出固体分散体半固体骨架型胶囊药代动力学
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本研究选用的模型药物尼莫地平(Nimodipine, NMD)为二氢吡啶类钙离子拮抗剂,由于能够通过血脑屏障,提高脑细胞对缺氧的耐受性,可用于治疗缺血性脑血管疾病、偏头痛、脑梗塞、脑出血等脑功能障碍,轻、中度高血压,老年性痴呆症,椎基底动脉供血不足等疾病,临床使用安全有效。NMD水中溶解度极小(约41μg·mL-1),但油水分配系数较大(LogP=4.144),属于生物学分类第二类药物。此类药物的溶出是吸收的限速步骤,因此欲提高其体内生物利用度,体外溶出度的有效增加是关键之处。本研究首先将微粉化的NMD原料药前处理为高溶出度固体分散体,再将此固体分散体后处理为半固体骨架型胶囊,两种技术相互结合的最终目的为通过增加溶出度来增强NMD体内吸收,实现较高的生物利用度。本文采用热熔挤出法制备NMD固体分散体,其原理为：已预混合均匀的药用活性成分与辅料在双螺杆的推动及高强度挤压下,逐步进入各段控温的机筒,被软化、融熔、剪切、分散、再混合,加上机筒加热瓦的热能和螺杆双轴挤压的机械能使物料由聚集态转变为分子态,实现同种物料的细化和异种物料间的匀化,最终达到分子态的均匀混合。以溶解度参数理论为指导,经处方筛选,按照"NMD-EudragitE100-PlasdoneS6305:4:1 (w/w)"处方制备的固体分散体粉末,添加2.0%微粉硅胶后,药物不易聚集析晶,每个被微粉硅胶包裹的固体分散体颗粒形成相对独立的个体单元,亲水性的微粉硅胶负责把各个单元分散于溶出介质中,药物即可不受干扰地从各自的单元中溶出,个体行为汇合成总体行为,表现为：在混合载体EudragitE100与PlasdoneS630的容纳中,NMD于O.lmol·L-1 HCl中可达到较高的溶出度(5min溶出约70%,且溶出度10-30min之间可基本维持在80%)。结合差示扫描量热、粉末X-射线衍射、红外光谱等方法鉴别,在固体分散体中,药物结晶消失,NMD以无定型态存在。通过影响因素考察,该粉末化学性质较稳定,热量是影响其物理稳定性的主要因素,表现为高温下析出结晶,溶出度显著降低,因此NMD固体分散体粉末需遮光、密封、低温保存。为实现更高的体外溶出度及制备性质更加稳定的制剂,本研究使用半固体骨架基质对NMD固体分散体进行后处理。基本思想为：高温下,将NMD固体分散体粉末均匀分散于高熔点辅料及低熔点辅料组成的熔融基质中,再定量灌装硬胶囊,得到室温下内容物为粘稠状的NMD半固体骨架型胶囊(Nimodpine Semi-Solid Matrix Capsule; NMD-SSMC).本研究高熔点基质使用Plasdone-S630、低熔点基质使用PEG400,制得的胶囊除在O.1mol·L-1 HCl中可20min可溶出95%外,在pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水、pH7.2磷酸盐缓冲液四种介质中亦可20min溶出90%以上；通过比较,本品溶出度显著高于市售国产片剂及进口片剂。经粘度研究与胶囊内容物冷却速率测定,本品在生产规模下60℃灌装,可保证装量差异R.S.D.约2%,且未见药液渗漏。经影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验等考察,NMD-SSMC于包装下常温储存即可；模拟市售包装,40±2℃、RH 75±5%下放置6个月、25±2℃、RH 60±10%下放置12个月,含量均未见减少,溶出速度虽均稍有减慢,但仍可保持30min溶出90%。作为非临床药代动力学角度的评价,本研究采用两制剂双周期随机交叉自身对照设计方案,单剂量口服给药,HPLC法分别测定受试制剂NMD-SSMC与参比制剂Nimotop在beagle犬体内的血药浓度。经DAS 2.1.1软件分析,NMD-SSMC在1.58hr时达到Cmax为375.30ng·ml-1, Nimotop在3.17hr达到Cmax 319.08 ng·mL-1;无论AUC(0-t)还是AUC(0-∞),NMD-SSMC均约为Nimotop的1.5倍。半固体骨架型胶囊的剂型特点使药物溶出速度加快,且处方中的PEG400可以增加胃肠道上皮细胞的通透性、促进水难溶性药物的吸收,因此,与片剂相比,具有首过效应的药物从半固体骨架型胶囊中溶出,可以更加迅速地饱和代谢酶,大量进入血液,其口服生物利用度得到提高。

全文目录

摘要  10-12
Abstract  12-15
前言  15-25
  1 水难溶性药物固体分散体  15-18
  2 半固体内容物填装硬胶囊  18-20
  3. 本课题立题目的与依据  20-22
  参考文献  22-25
第一章体外含量测定方法的确立与处方前研究  25-32
  1 仪器与试药  25
  2 方法与结果  25-30
    2.1 含量测定方法学  25-28
    2.2 处方前研究  28-30
      2.2.1 NMD在不同pH介质中的平衡溶解度  28-29
      2.2.2 NMD稳定性研究  29-30
  3 讨论  30
  4 小结  30-31
  参考文献  31-32
第二章尼莫地平固体分散体的制备  32-56
  1.试药与仪器  32-33
  2 方法与结果  33-51
    2.1 溶出度方法学  33-35
    2.2 含量测定方法  35-36
    2.3 NMD固体分散体的制备  36-47
      2.3.1 热熔挤出法制备固体分散体工艺考察  37-38
        2.3.1.1 热熔挤出机一区温度的考察  37
        2.3.1.2 二、三、四区温度的考察  37
        2.3.1.3 饲料电机频率与主机频率的考察  37-38
      2.3.2 挤出物粉末粒径对溶出度的影响  38-39
      2.3.3 挤出物粉末分散剂的加入  39-41
        2.3.3.1 微粉硅胶对粉末休止角及溶出度的影响  39-40
        2.3.3.2 微粉硅胶对粉末存在状态的影响  40-41
      2.3.4 固体分散体处方筛选  41-47
        2.3.4.1 单一载体-NMD体系  41-45
        2.3.4.2 二元载体-NMD体系  45-47
          2.3.4.2.1 NMD-EudragitE100-PlasdoneS630体系  45-46
          2.3.4.2.2 NMD-EudragitE100-HPMCE5体系  46-47
    2.4 固体分散体物相鉴别  47-49
    2.5 固体分散体储存条件考察  49-51
  3 讨论  51-54
  4 小结  54-55
  参考文献  55-56
第三章半固体骨架型尼莫地平胶囊的研制  56-82
  1 试药与仪器  56-57
  2 方法与结果  57-76
    2.1 处方筛选与工艺考察  57-66
      2.1.1 基质种类筛选  57-58
      2.1.2 制备工艺考察  58-60
      2.1.3 基质用量筛选  60-62
        2.1.3.1 Plasdone-S630用量的考察  60-61
        2.1.3.2 PEG400用量的考察  61-62
      2.1.4 分散相离心稳定性  62-63
      2.1.5 最优处方在不同介质中的溶出度  63-65
      2.1.6 最优处方与不同制剂溶出度对比  65-66
    2.2 物理性质评价  66-72
      2.2.1 半成品黏度  66-69
      2.2.2 胶囊内容物冷却速率  69-70
      2.2.3 不同温度下的装量差异  70
      2.2.4 储存条件考察  70-72
      2.2.5 冷冻-加热循环试验  72
    2.3 中试样品  72-76
      2.3.1 制备及检验  72-74
      2.3.2 稳定性考察  74-76
  3.讨论  76-80
  4.小结  80
  参考文献  80-82
第四章半固体骨架型尼莫地平胶囊beagle犬体内药代动力学研究  82-96
  1 仪器与试药  82
  2 方法与结果  82-92
    2.1 试验方案  82-83
    2.2 血浆中药物浓度测定方法  83-85
    2.3 血药浓度  85-87
    2.4 生物利用度与生物等效性  87-92
  3.讨论  92-94
  4.小结  94
  参考文献  94-96
全文结论  96-98
发表论文和申请专利情况  98-99
致谢  99

含有尼莫地平固体分散体的半固体骨架型胶囊

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