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脑缺血再灌注诱导的海马齿状回区神经发生相关信号通路的研究

作　者: 田和平
导　师: 李立新
学　校: 南京医科大学
专　业: 神经外科
关键词: 脑缺血 神经发生 齿状回 尼莫地平 Src ERK
分类号: R363
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


【研究背景和目的】:成年哺乳动物脑内存在着神经干细胞,一定条件下可以发生分裂、增殖,称为神经发生(neurogenesis)现象。脑损伤、缺血等病理过程能激发海马齿状回区神经干细胞发生分裂、增殖。研究表明短暂全脑缺血后,产生的新生神经细胞发生沿着一定通路迁移,并与周围的正常细胞建立突触联系发挥部分功能,为中枢神经损伤后神经元的修复提供了可能。因此,探索脑缺血后调控神经发生的细胞内信号通路具有十分重要的意义。Src是一种钙离子激活的细胞内非受体酪氨酸激酶,在多种组织细胞的增殖、分化、迁移中发挥重要作用。本研究探讨其在脑缺血再灌注诱导的大鼠海马齿状回区神经发生中的调节作用及其具体机制。尼莫地平是一种双氢吡啶类钙拮抗剂,因其能选择性扩张脑血管而被广泛应用于缺血性脑损伤等疾病的治疗,但是否影响神经发生过程,目前报道较少。为此,本实验观察尼莫地平给药后对脑缺血海马齿状回神经发生的影响,并探讨其相关机制。【研究方法】:1.非受体酪氨酸激酶Src在脑缺血再灌注诱导的大鼠海马齿状回区神经发生中的作用机制研究:采用四动脉阻断法诱导大鼠全脑缺血,缺血20 min前脑室内注射Src的抑制剂SU6656或ERK的抑制剂U0126;免疫组化Brdu标记法检测脑内海马神经发生;Western Blot法检测海马组织磷酸化Src(p-Src)、Src蛋白的表达,磷酸化Raf(p-Raf)、Raf蛋白的表达,磷酸化ERK(p-ERK)、ERK蛋白的表达,磷酸化CREB(p-CREB)、CREB蛋白的表达.尼氏体染色检测海马神经的细胞损伤。2.尼莫地平对脑缺血海马齿状回神经发生的影响及其相关机制的研究:采用四动脉阻断法诱导大鼠全脑缺血,缺血20min前静脉注射尼莫地平或脑室内注射细胞外信号调节激酶ERK的抑制剂U0126;免疫组化Brdu标记法检测脑内海马神经发生;Western Blot法检测海马组织磷酸化ERK(p-ERK)、ERK蛋白的表达。【研究结果】:1. Src在脑缺血再灌注24小时后大鼠齿状回区持续激活;预先给予Src特异性抑制剂SU6656,能有效的减少再灌注7天后齿状回Brdu阳性细胞的数量,抑制再灌注24小时、72小时齿状回区Raf蛋白在酪氨酸340/341位点的激活以及ERK、CREB蛋白的磷酸化水平;U0126,ERK通路的特异性抑制剂,同样抑制了再灌注7天后齿状回新生细胞的数量,下调了ERK、CREB蛋白磷酸化表达,而不影响Src、Raf的表达。2.尼莫地平抑制脑缺血再灌注后海马部位的神经发生的同时也抑制了脑缺血再灌注后海马齿状回p-ERK的表达;海马部位神经发生在U0126组与U0126+尼莫地平联合给药组差异无统计学意义。【研究结论】:1. Src通过调节Raf/ERK/CREB信号通路在脑缺血再灌注后海马区神经发生中发挥正向调节作用。2.尼莫地平显著抑制脑缺血再灌注后海马齿状回的神经发生,其机制与下调p-ERK表达密切相关。

全文目录


英文缩略词  4-5
中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
前言  10-12
材料和方法  12-17
实验结果  17-21
讨论  21-26
结论  26-27
论文图片  27-40
参考文献  40-46
综述  46-57
  参考文献  53-57
攻读硕士期间发表的论文  57-58
致谢  58

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 病理学 > 病理生理学
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