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热熔挤出技术制备联苯双酯固体分散体的研究

作　者: 李慧
导　师: 唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 联苯双酯热熔挤出技术固体分散体溶出度生物利用度
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本研究是应用热熔挤出技术制备难溶性药物联苯双酯的固体分散体,考察该技术在制备固体分散体,提高难溶性药物溶出度以及生物利用度方面的作用。建立了含量测定的UV以及HPLC检测方法。选择pH=1.2的盐酸溶液为联苯双酯固体分散体以及片剂的体外溶出介质,建立了溶出度测定方法。通过基团贡献法计算联苯双酯的溶解度参数为25.37MPa1／2,通过溶解度参数的计算,选择相容性好的S-630, Eudragit EPO, PEG6000为载体进行热熔挤出操作。测定了不同载体在载药量均为20%时,药物的溶出度：结果显示相对于原料药以及市售滴丸,固体分散体中药物溶出度有了很大的提高,而简单的物理混合物中药物几乎没有溶出。分别考察了三种载体在不同载药量,不同挤出温度时药物的溶出度特点,借助物相鉴别法研究药物在不同载体中的存在状态,从而讨论其溶出机制：联苯双酯-PEG6000是部分互溶的固相体系,当载药量增加从2%增加到36%时药物的溶出度从35%降低为15%,溶出度随着挤出温度升高而增加。通过对比熔融法制备得到的固体分散体,规律基本相同,但由于混合作用不强,药物的溶出度低于熔融挤出法；联苯双酯-S-630体系在载药量低于10%时药物以分子状态分散,几乎全部溶出,但当载药量变为30%时药物溶出度降低为只有20%左右,当挤出温度低于药物熔点时,由于融化不完全导致的药物分散的不均匀,使相同载药量下药物的溶出度随着挤出温度降低而减小；联苯双酯-EudragitEPO体系中,当载药量从5%增加至40%时,药物均能够全部溶出,载体对药物具有较高的容纳量,药物以分子状态存在。随着挤出温度的将低,药物的溶出度降低,但以EudrdgitEPO为载体的挤出研究表明,挤出过程中药物会发生好少量降解,高温不利于药物的稳定,但有利于提高药物溶出度。在达到药物熔点时,挤出转速对药物溶出度没有影响。高分子无定形载体S-630与Eudrdgit EPO更适合于应用于热熔挤出技术制备固体分散体。考察了S-630和Eudragit EPO固体分散体的稳定性：以含量,外观,溶出度为指标,对不同存放条件(室温条件和40℃,RH75%)以及不同存放时间的固体分散体的性质进行了考察,结果发现：Eudrdgit EPO固体分散体的稳定性要优于S-630固体分散体,与低载药量固体分散体相比,高载药量固体分散体稳定性较差。将稳定性好的联苯双酉-Eudragit EPO固体分散体(20%载药量)进一步处理,以乳糖为填充剂,10%淀粉浆为黏合剂,制备含有联苯双酯固体分散体的高溶出度片剂。DSC及X-ray结果显示,固体分散片中不存在药物结晶,证明在片剂制备过程中没有引起固体分散体中药物的重结晶,片剂依然保留了固体分散体的高溶出度特点,30min溶出度可以达到90%。建立了beagle犬体内的联苯双酯的HPLC测定方法,以市售联苯双酯滴丸为参比制剂,测定了T1(S-630为载体载药量为10%)和T2(Eudragit EPO载药量为20%)的Beagle犬体内的生物利用度。结果表明,受试制剂T1,T2中药物的生物利用度相对于市售滴丸相对生物利用度分别为滴丸的87.8±51.8%和110±62%。

全文目录

摘要  10-12
Abstract  12-14
前言  14-22
第一章处方前研究  22-33
  1 材料与仪器  22
    1.1 材料  22
    1.2 仪器  22
  2 联苯双酯含量测定分析方法的建立  22-26
    2.1 UV法的建立  23-24
    2.2 HPLC法的建立  24-26
  3 联苯双酯理化性质研究  26
    3.1 基本物理性质  26
    3.2 平衡溶解度的测定  26
  4 联苯双酯体外溶出度方法的建立  26-27
    4.1 溶出介质的选择  26
    4.2 体外溶出度测定法  26-27
    4.3 线性关系考察  27
    4.4 介质中的稳定性考察  27
  5 药物及载体的挤出性质  27-31
    5.1 药物熔点及热稳定性考察  27-28
    5.2 药物溶解度参数的计算  28-30
    5.3 常用亲水性载体辅料溶解度参数计算  30
    5.4 载体热稳定性考察  30-31
  6 本章小结  31-32
  参考文献  32-33
第二章热熔挤出法制备联苯双酯固体分散体  33-53
  1 材料与仪器  33-34
    1.1 材料  33
    1.2 仪器  33-34
  2 实验方法  34
    2.1 联苯双酯物理混合物的制备  34
    2.2 联苯双酯固体分散体的制备  34
    2.3 固体分散体的物相鉴别  34
  3 实验结果  34-49
    3.1 不同载体挤出性质的考察  34-36
    3.2 PEG6000制备固体分散体的考察  36-42
    3.3 S-630制备固体分散体的考察  42-45
    3.4 Eudragit EPO制备固体分散体的考察  45-49
  4 固体分散体中药物的溶出机制  49-51
  5 本章小结  51-52
  参考文献  52-53
第三章联苯双酯固体分散体稳定性的研究  53-60
  1 材料与仪器  53
    1.1 材料  53
    1.2 仪器  53
  2 实验方法  53-54
  3 实验结论  54-58
    3.1 联苯双酯-S-630固体分散体稳定性  54-55
    3.2 联苯双酯-Eudragit EPO固体分散体稳定性  55-57
    3.3 固体分散体稳定性机制  57-58
  4 本章小结  58-59
  参考文献  59-60
第四章含联苯双酯固体分散体的片剂的制备  60-71
  1 材料及仪器  60-61
    1.1 材料  60
    1.2 仪器  60-61
  2 制剂规格的确定  61
  3 方法  61-63
    3.1 高溶出度联苯双酯片的处方及制备工艺  61
    3.2 联苯双酯片的理化性质及评价指标  61-63
  4 结果  63-66
    4.1 填充剂的考察  63
    4.2 黏合剂的考察  63-64
    4.3 崩解剂的考察  64-65
    4.4 润滑剂用量的考察  65
    4.5 制粒目数的考察  65-66
    4.6 处方及制备工艺的确定  66
  5 片剂的物相鉴别  66-69
    5.1 溶出度  66-67
    5.2 DSC分析  67
    5.3 粉末X-Ray衍射分析  67-68
    5.4 讨论  68-69
  6 本章小结  69
  参考文献  69-71
第五章联苯双酯固体分散体Beagle犬体内生物利用度测定  71-80
  1 仪器、材料与实验动物  71-72
    1.1 药品与试剂  71
    1.2 仪器  71-72
    1.3 实验动物  72
  2 方法与结果  72-74
    2.1 测定方法的建立  72
    2.2 分析方法的确证  72-74
  3 联苯双酯beagle犬体内药物动力学研究  74-78
    3.1 给药方案  74-75
    3.2 实验结果  75-77
    3.3 主要药动学参数  77-78
  4 讨论  78-79
  5 本章小结  79
  参考文献  79-80
全文结论  80-81
攻读硕士期间发表论文情况  81-82
致谢  82

热熔挤出技术制备联苯双酯固体分散体的研究

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