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含1，2，4-三唑的异噁唑啶和噻嗪衍生物的合成及生物活性研究

作　者: 王健华
导　师: 胡艾希
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 1，2，4-三唑异噁唑啶 1，3-噻嗪合成生物活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

1,2,4-三唑类衍生物拥有高效、广谱、低毒、内吸性等众多优点,其颇受研究者和医药公司的关注。现今,已有多种三唑类药物上市。化合物结构骨架的改变可以创制出新的药物。在分子中引入N、S、O等杂原子或杂环,对提高药物功效十分有利。本文利用活性亚结构拼接原理,将异嗯唑啶环、1,3-噻嗪环、叔丁基与1,2,4-三唑环拼合起来,设计合成两类具有新骨架结构的三唑衍生物,同时将N、S、O杂原子引入目标分子,期望得到具有良好生物活性的化合物。论文主要研究结果为：1)1,2,4-三唑与1-氯-3,3-二甲基-丁-2-酮发生取代反应生成3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮1,中间体1与芳醛发生Aldol缩合生成4,4-二甲基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)戊-1-烯-3-酮2,中间体2与羟胺环合生成5-叔丁基-3-芳基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)异嗯唑啶-5-醇3。各步反应优化后条件：取代反应以乙酸乙酯为溶剂、按摩尔比1-氯-3,3-二甲基-丁-2-酮：1,2,4-三唑：PEG600:K2CO3=1:1:3%:1.5投料、回流4.5h,收率94.2%；缩合反应选择芳醛：化合物1=1：1.1投料、甲苯为溶剂、哌啶为催化剂、滴加芳醛方式、回流反应；环合反应使用无水乙醇为溶剂、中间体2：盐酸羟胺：无水乙酸钠=1：1.3：1.5投料,回流1.5～2.0h,反应结果较好。环合反应所得固体经重结晶得产物3a-3o,结构经’H NMR确认。化合物3a-3o进行体外抗肺癌细胞活性测试,结果显示化合物3d、3i和3o的抗肺癌细胞活性较好,具有开发为抗肺癌药物的前景。2)针对神经氨酸酶NA的150-Cavity和(?)430-Cavity活性位点设计目标化合物：乙醇为溶剂,浓盐酸为催化剂,2与硫脲环合,生成4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪4。化合物4a-4f的收率6.0～13.1%,结构经1H NMR确认。利用正交试验设计,优化1,3-噻嗪环和反应工艺：DMF为溶剂、浓硫酸为催化剂、中间体2：硫脲=1：1.2投料、140℃反应；最优工艺实验,合成4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪,收率24.1%,较优化前收率明显提升。化合物4a-4d进行体外NA抑制活性测试,在40μg/mL浓度下,化合物4a-4d的NA抑制活性一般。3)对4进行了除草、杀虫活性筛选。2250g ai/ha浓度下、土壤用药,化合物4b对刺苋、藜的抑制率均达90%,其可开发为杀灭刺苋和藜除草剂。化合物4b-4f在500mg/L浓度下,表现出一定的毒杀蚜虫、红蜘蛛活性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第1章绪论  10-20
  1.1 1,2,4-三唑类化合物  10
  1.2 1,2,4-三唑类化合物的应用  10-17
    1.2.1 医药领域的应用  11-15
    1.2.2 农药领域的应用  15-17
  1.3 课题的选择及研究内容  17-20
    1.3.1 课题的选择  17-18
    1.3.2 研究内容  18-20
第2章 5-叔丁基-3-芳基-4-(1,2,4-三唑-1-基)异噁唑啶-5-醇的合成  20-40
  2.1 实验部分  21-31
    2.1.1 试剂与仪器  21-22
    2.1.2 3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮的合成  22
    2.1.3 5-叔丁基-3-芳基-4-(1,2,4-三唑-1-基)异嗯唑啶-5-醇的合成  22-31
  2.2 结果与讨论  31-37
    2.2.1 取代反应  31-32
    2.2.2 缩合反应  32-34
    2.2.3 异噁唑啶成环反应  34-37
  2.3 ~1HNMR分析  37-38
  2.4 小结  38-40
第3章 4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪的合成  40-48
  3.1 实验部分  40-43
    3.1.1 试剂与仪器  40-41
    3.1.2 4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪的合成  41-43
  3.2 结果与讨论  43-45
  3.3 ~1HNMR分析  45-47
  3.4 小结  47-48
第4章目标化合物的生物活性  48-56
  4.1 5-叔丁基-3-芳基-4-(1,2,4-三唑-1-基)异噁唑啶-5-醇的抗肿瘤活性  48-51
    4.1.1 实验原理  48-49
    4.1.2 实验方法  49
    4.1.3 活性评价  49-51
  4.2 4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪对NA抑制活性  51-53
    4.2.1 实验原理  52
    4.2.2 实验方法  52
    4.2.3 活性评价  52-53
  4.3 4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪除草活性  53-54
  4.4 4-叔丁基-6-芳基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-氨基-6H-1,3-噻嗪杀虫活性  54-55
  4.5 小结  55-56
结论  56-57
参考文献  57-61
致谢  61-62
附录A 攻读硕士期间申请的专利  62-63
附录B 部分目标化合物谱图  63-65
附录C 新化合物一览  65

含1，2，4-三唑的异噁唑啶和噻嗪衍生物的合成及生物活性研究

内容摘要

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