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新型AVP受体拮抗剂的合成与活性研究

作　者: 解晓帅
导　师: 徐为人
学　校: 天津医科大学
专　业: 药理学
关键词: 充血性心力衰竭低钠血症精氨酸加压素V2受体拮抗剂地氯雷他定衍生物合成生物活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

充血性心力衰竭(CHF)是大多数心血管疾病的严重阶段和终末结局,严重危害人类的生命健康。低钠血症是CHF的常见并发症,造成CHF患者的不良预后和死亡率增加。精氨酸加压素V2受体拮抗剂能够增加自由水的排出而对电解质排泄无显著影响,是治疗低钠血症的理想药物,从而可能对心力衰竭的治疗起到积极作用。目前,国内外研究中的V2受体拮抗剂多为苯并氮杂卓类衍生物。这类化合物能显著改善低钠血症,但对心力衰竭的治疗作用还在研究中。本文从"me-too"新药设计的思路出发,以地氯雷他定为母核,设计了A、B两类总计16个结构新颖的非苯并氮杂卓类化合物,并且对合成路线进行了设计。以地氯雷他定为起始原料,通过N-酰基化反应和硝基还原等反应,分别合成了A、B两大系列的16个新化合物,并对合成工艺进行了优化。所有目标产物和中间体都通过1H-NMR和ESI-HRMS等手段进行了结构确证,并且测定了熔点、纯度等相关物化常数。这些化合物的生物活性通过表达人类AVP受体的细胞模型和大鼠利尿作用模型评价。实验结果表明,大部分化合物对AVP受体有很强的亲和力并且具有选择性的V2受体拮抗活性和利尿作用。最终结果表明A6,A7,A11和B2等化合物具有较强的利尿活性,并且具有利尿作用持续时间长的作用特点,值得进一步开发研究。

新型AVP受体拮抗剂的合成与活性研究

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