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计明胺衍生物的合成及其抗血栓活性研究

作　者: 张士妍
导　师: 王世盛
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 计明胺酯型生物碱 结构修饰 抗体外血小板聚集 抗静脉血栓形成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 24次
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内容摘要


计明胺(Germine)是藜芦甾体生物碱的重要成分,具有抗血栓、抗肿瘤等多种生物活性,但活性较弱,生物利用度较低,限制了其在临床上的应用。但广泛存在于藜芦植物中的计明胺酯型甾体生物碱,具有显著的抗粘、抗凝、抗血小板聚集能力。本论文为深入探讨该类生物碱的抗血栓作用,设计合成了基于计明胺骨架的酯型生物碱衍生物,并进行了初步抗血栓活性评价。首先建立了计明胺的制备方法,采用藜芦总生物碱水解法,以pH值、温度和时间作为考察因素,对藜芦总生物碱水解的条件进行了研究,结果表明pH=14,温度80℃,水解5h为最佳水解条件。以计明胺为原料,通过经典的Fischer酯化和Steglich酯化等反应,在计明胺3-、7-、15-、16-OH引入酯取代基,得到了含有不同数量、不同类型酯基侧链的计明胺衍生物,并根据理化性质、质谱和核磁共振波谱分析,确定其化学结构。共合成了14个计明胺衍生物,分别为14,15-O-异丙叉基计明胺(1)、计明胺-16-对氨基苯甲酸酯(2)、计明胺-3,16-二苯甲酸酯(3)、计明胺-3,7,16-三苯甲酸酯(4)、计明胺-3,7,16-三对甲苯甲酸酯(5)、计明胺-3,7,16-三烟酸酯(6)、计明胺-3,7,15,16-四烟酸酯(7)、计明胺-3,7,16-三肉桂酸酯(8)、计明胺-3,7,15,16-四肉桂酸酯(9)、计明胺-16-邻甲氧基苯甲酸酯(10)、计明胺-3,7,16-三苯丙酸酯(11)、计明胺-3,7,16-三乙酸酯(12)、计明胺-16-邻苯二甲酸单酯(13)、计明胺-3,7-二琥珀酸单酯(14),以上化合物结构均未见文献报道。采用花生四烯酸诱导血小板聚集模型,测试合成的计明胺衍生物体外抑制血小板聚集活性,其中12个化合物显示了一定的抑制能力,特别是化合物12在500μmol/L时抑制率达到69.4%。采用淤血诱发大鼠下腔静脉血栓形成模型,测试部分衍生物体内抗静脉血栓能力,结果表明化合物13和14显示了与阳性对照乌苏瑞宁相当的抗血栓活性。活性研究结果为进一步阐明计明胺酯型生物碱的抗血栓构效关系提供了依据。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
引言  9-10
1 文献综述  10-25
  1.1 藜芦属植物概况  10-11
    1.1.1 藜芦属植物简介  10
    1.1.2 藜芦的形态学特征  10-11
  1.2 藜芦属植物的化学成分  11-16
    1.2.1 生物碱类  11-15
    1.2.2 茋类化合物  15-16
    1.2.3 黄酮类化合物  16
    1.2.4 其他化合物  16
  1.3 藜芦属植物的药理学研究  16-19
    1.3.1 降低血压作用  16-17
    1.3.2 保护心脏作用  17
    1.3.3 抗凝降粘作用  17-18
    1.3.4 保护脑循环作用  18
    1.3.5 对神经系统的作用  18-19
    1.3.6 保护肝脏作用  19
    1.3.7 抑制黑色素作用  19
  1.4 藜芦生物碱结构修饰简介  19-24
    1.4.1 3-OH的结构修饰  19-21
    1.4.2 仲胺的结构修饰  21-23
    1.4.3 其他结构修饰  23-24
  1.5 研究目标  24-25
2 实验部分  25-46
  2.1 材料与仪器  25-26
    2.1.1 原料与试剂  25-26
    2.1.2 仪器设备  26
  2.2 乌苏里黎芦总生物碱的提取  26-27
  2.3 计明胺的制备  27-28
  2.4 计明胺酯型生物碱衍生物合成路线设计  28-29
  2.5 计明胺酯型生物碱衍生物合成及表征  29-40
  2.6 乌苏瑞宁季胺化反应  40-41
  2.7 乌苏瑞宁半缩酮水解  41
  2.8 目标化合物的生物活性测试  41-46
    2.8.1 抗血小板聚集活性测试  41-42
    2.8.2 抗淤血诱发大鼠下腔静脉血栓形成活性测试  42-43
    2.8.3 抗FeCl_3诱发大鼠下腔静脉血栓形成活性测试  43-44
    2.8.4 对正常大鼠血液流变学影响测试  44
    2.8.5 对大鼠尾出血时间影响测试  44-46
3 结果与讨论  46-59
  3.1 计明胺制备条件的确定  46-48
  3.2 合成部分结果与讨论  48-54
    3.2.1 计明胺成酯反应  48-51
    3.2.2 乌苏瑞宁与溴乙烷的季胺化  51
    3.2.3 乌苏瑞宁半缩酮水解  51
    3.2.4 部分化合物谱图分析  51-54
  3.3 生物活性测试结果与讨论  54-59
    3.3.1 抗血小板聚集活性  54-55
    3.3.2 抗淤血诱发大鼠下腔静脉血栓形成  55-56
    3.3.3 抗FeCl_3诱发大鼠下腔静脉血栓形成活性  56-57
    3.3.4 对正常大鼠血液流变学影响  57-58
    3.3.5 对大鼠尾出血时间影响  58-59
结论  59-60
参考文献  60-64
附录A 质谱谱图  64-70
附录B 部分化合物核磁谱图  70-76
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  76-77
致谢  77-78

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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