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4"-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲酰基阿奇霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究

作　者: 马晓东
导　师: 马淑涛
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 大环内酯细菌耐药阿奇霉素衍生物抗耐药菌活性结构修饰
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

当前,大环内酯类抗生素的临床疗效已获得了广泛认可。通过红霉素(erythromycin A, EMA)的结构修饰开发新一代大环内酯类抗生素是解决细菌耐药问题的有效途径。抗菌机制研究表明,大环内酯抗生素,作为一类细菌蛋白质合成抑制剂,可与细菌核糖体50S亚基23SrRNA V区A2058靶点发生可逆结合,从而干扰新生肽链的延长、有效抑制细菌的生命活动。两种主要机制可解释绝大多数的大环内酯耐药现象,即erm基因介导的甲基化耐药和mef基因介导的外排泵耐药。本文基于细菌核糖体肽酰转移酶活性中心(peptidyl transferase center, PTC)区域、以阿奇霉素(azithromycin, AZM)为母核,设计合成了12个4"-O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基-阿奇霉素11,12-环碳酸酯衍生物(A系列)。通过体外抗菌活性评价,我们从A系列选取抗耐药菌活性较好的化合物对其进行进一步的结构改造,得到34个C-4"、11位修饰的阿奇霉素衍生物(B-E系列)。这类衍生物在C-4"结构片段作用于PTC区域的同时,C-11芳烷基氨甲酸酯侧链可与23SrRNAⅡ区A752位点结合,具有多级作用机制。本文采用微量肉汤稀释法进行目标化合物体外抗菌活性的评价[以最小抑菌浓度, minimum inhibitory concentrations (MICs)表示]。具体的抗菌活性如下：1.抗敏感菌活性1)绝大多数化合物保持了AZM母核对于敏感化脓性链球菌的活性。其中,绝大多数B-E系列化合物对敏感金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的活性保持在敏感范围内(MIC≤1μg／mL)。2) B8对于敏感金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌的活性最显著,MIC分别为0.5、0.06、0.25μg／mL。30个化合物(B1-B7、B9、C1-C5、C7、C8、D1-D5、D7、D8、E1-E8)具有较强的抗敏感肺炎链球菌活性(MIC在0.12、0.5μg／mL之间),B1、B5-B8、C4、C5、D3、D4、E2、E6(MIC=0.5μg／mL)基本保持了AZM的抗敏感金黄色葡萄球菌活性。2.抗耐药菌活性1)所有化合物对三种耐药肺炎链球菌的活性均优于对照药物EMA和AZM,大部分化合物对于耐药化脓链球菌的活性优于对照药物。2) A3对mefA型耐药肺炎链球菌的活性(MIC=0.015μg／mL)最强,分别是EMA、AZM的512和256倍；35个化合物(A1.A6.A7.A9一A12.B2一B7.C1一C6. C8.D1一D8.E2一E8)对mefA型耐药菌的活性较突出(MIC在0.03.0.5μg／mL之间)。3)D3-D5(MIC分别为0.5、0.25、0.5μg／mL)对ermB型耐药肺炎链球菌的活性较显著,分别是对照的256、512和256倍。4)B5、D3-D5对ermB+mefA型耐药肺炎链球菌的活性已达敏感水平(MIC=1μg／mL),是对照的256倍。通过4"-O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基阿奇霉素衍生物MIC的分析,我们总结出如下构效关系：1.抗敏感菌活性1) C-11,12环碳酸酯结构的引不利于抗敏感菌活性的提高；打开C-11,12碳酸酯环、引入C-11芳烷基氨甲酸酯侧链可明显提高化合物的抗菌活性。2)增加C-4"侧链末端苯环甲氧基取代的数目可导致抗敏感菌活性的降低；C-4"侧链末端为2-呋喃基团时,化合物始终保持显著的抗敏感化脓链球菌活性。2.抗耐药菌活性1) C-4"侧链的引入可提高化合物的抗耐药肺炎链球菌和化脓链球菌活性。2)打开C-11,12碳酸酯环、引入C-11芳烷基氨甲酸酯侧链,可提高化合物对于三种耐药肺炎链球菌的活性。C-11芳烷基氨甲酸酯侧链可通过与A752的结合,增强化合物的抗ermB型耐药菌活性。3)C-11对甲氧苄基氨甲酸酯基团的引入对于化合物的抗耐药肺炎链球菌活性最为有利。4)增加C-4"侧链末端苯环甲氧基取代的数目可导致抗耐药菌活性的降低；对于mefA型耐药肺炎链球菌,末端为噻吩基团时对活性有利。综上,本文分别针对细菌核糖体PTC区域和A752位点设计、合成了A-E系列,共计46个4"-D-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基阿奇霉素衍生物。在此基础上,我们评价了这类衍生物的体外抗菌活性,并对其构效关系进行了归纳和总结。

全文目录

摘要  9-12
Abstract  12-15
第一章前言  15-25
  1.1 红霉素的结构修饰与典型衍生物概述  15-21
    1.1.1 红霉素A  15-16
    1.1.2 以改善EMA药代动力学为目的的结构修饰  16-17
    1.1.3 以解决细菌耐药性为目的的结构修饰  17-21
  1.2 大环内酯类抗生素的作用机制  21-22
  1.3 大环内酯类抗生素的耐药机制  22-24
    1.3.1 结合位点修饰  23
    1.3.2 主动外排  23
    1.3.3 其他耐药机制  23-24
  1.4 大环内酯类抗生素结构修饰面临的挑战  24-25
    1.4.1 抗革兰氏阴性菌活性  24
    1.4.2 抗酮内酯耐药菌活性  24
    1.4.3 药物安全性  24-25
第二章目标化合物的设计  25-28
  2.1 设计思路  25-28
    2.1.1 A系列目标化合物的设计与结构特征  25-26
    2.1.2 B-E系列目标化合物的设计与结构特征  26-28
第三章目标化合物的合成  28-56
  3.1 反式-β-芳基烯丙酸的合成  28
    3.1.1 合成路线  28
    3.1.2 实验操作  28
  3.2 A系列目标化合物的合成  28-35
    3.2.1 合成路线  28
    3.2.2 实验操作  28-30
    3.2.3 A系列目标化合物的结构确证  30-35
  3.3 B系列目标化合物的合成  35-39
    3.3.1 合成路线  35
    3.3.2 实验操作  35-36
    3.3.3 B系列目标化合物的结构确证  36-39
  3.4 C系列目标化合物的合成  39-44
    3.4.1 合成路线  39
    3.4.2 实验操作  39-40
    3.4.3 C系列目标化合物的结构确证  40-44
  3.5 D系列目标化合物的合成  44-48
    3.5.1 合成路线  44
    3.5.2 实验操作  44
    3.5.3 D系列目标化合物的结构确证  44-48
  3.6 E系列目标化合物的合成  48-53
    3.6.1 合成路线  48
    3.6.2 实验操作  48-49
    3.6.3 E系列目标化合物的结构确证  49-53
  3.7 部分仪器及试剂规格  53-54
    3.7.1 仪器(结构确证)规格  53
    3.7.2 试剂规格及预处理  53-54
  3.8 讨论  54-56
    3.8.1 C-2'羟基的保护与脱保护  54
    3.8.2 中间体20的制备  54
    3.8.3 关键中间体K的制备  54-55
    3.8.4 B-E系列目标化合物的制备  55-56
第四章目标化合物的抗菌活性  56-69
  4.1 实验原理  56
  4.2 实验材料  56-57
  4.3 实验部分  57-58
  4.4 测定结果  58-65
    4.4.1 抗敏感菌活性  58-61
    4.4.2 抗耐药菌活性  61-65
  4.5 讨论  65-69
    4.5.1 A系列目标化合物的构效关系  65-66
    4.5.2 B-E系列目标化合物的构效关系  66-69
第五章总结与展望  69-73
  5.1 总结  69-72
  5.2 展望  72-73
参考文献  73-79
致谢  79-80
附录Ⅰ 中间体、目标化合物结构及名称中英文对照  80-94
附录Ⅱ 目标化合物的IR、~1H NMR、MS  94-140
附录Ⅲ 缩写  140-141
研究生期间发表的论文  141-142
学位论文评阅及答辩情况表  142

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