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抗耐药菌克拉霉素衍生物的设计、合成及活性评价

作　者: 崔文平
导　师: 马淑涛
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 大环内酯耐药菌氨基甲酸酯活性评价
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

大环内酯类抗生素是一类弱碱性、亲脂性抗生素,具有抗菌谱广、疗效显著、耐受性好等优点。自上世纪50年代以来,大环内酯类抗生素被广泛地用于呼吸道、软组织感染的临床治疗。但是近年来,各种耐药菌,特别是多重耐药菌的出现严重限制了这类抗生素的应用。当前,通过半合成结构修饰开发抗耐药菌活性显著、药代动力学性质优良、毒副作用小的新一代大环内酯类抗生素是新药研究的热点。大环内酯类抗生素通过与细菌核糖体结合,干扰新生肽链的延长、抑制蛋白质的合成,从而发挥抗菌作用。本文在总结课题组以往研究成果的基础上,针对细菌核糖体肽酰转移酶活性中心(peptidyl transferase center, PTC)区域设计、合成了A、B系列,共计25个克拉霉素C-4"氨基甲酸酯衍生物,C-4"侧链结构的氧原子到末端芳香基团之间具有不同的原子数目。A、B系列化合物C-4"氨基甲酸酯侧链结构的酰胺基团可增强化合物与PTC区域的氢键作用,末端芳香基团可通过π-π堆积与PTC区域发生结合。此外,为克服大环内酯母核的诱导耐药性,我们通过模拟酰内酯类化合物的结构,采用电子等排原理设计、合成了C、D系列,共计15个脱克拉定糖克拉霉素C-3氨基甲酸酯衍生物,C-3氨基甲酸酯侧链结构的氧原子到末端芳香基团之间具有不同的原子数目。本文通过对A-D系列,共计40个目标化合物合成路线的探索,建立了C-4"、C-3氨基甲酸酯衍生物制备、分离和纯化方法。在此基础上,我们采用微量肉汤稀释法对A-D系列化合物的体外抗菌活性(以最小抑菌浓度MIC表示)进行了评价。具体抗菌活性如下：1)抗敏感菌活性与对应中间体相比,A-D系列化合物的抗敏感菌活性均显著增强。绝大多数B系列化合物基本保持了克拉霉素母核的抗敏感肺炎链球菌及抗敏感金黄色葡萄球菌的活性(0.03μg/ml≤MIC≤1μ/ml); A、B系列化合物保持了克拉霉素对敏感化脓性链球菌的活性(0.007μg/ml≤MIC≤0.25μ/ml), C、D系列化合物保持了中间体对敏感化脓性链球菌的活性(1μg/ml≤MIC≤16μ/ml)B15、B18对敏感肺炎链球菌的活性最好(MIC为0.03μg/ml), A6、B4、B5、B7～B18保持了与克拉霉素母核对敏感肺炎链球菌的活性(MIC≤0.5μg/ml);B16、B18对敏感金黄色葡萄球菌活性最好(MIC为0.125μg/ml), A3、A6、 B4、B5、B7、B9、B11、B12、B15～18保持了与克拉霉素母核对敏感肺炎链球菌的活性(MIC<0.5μg/ml); B16、B17对敏感化脓链球菌的MIC分别为0.015μg/ml、0.007μg/ml,优于克拉霉素母核；2)抗耐药菌活性与对照药物克拉霉素相比,所有化合物对三种耐药肺炎链球菌的活性均有显著增强,对耐药化脓链球菌的活性与对照相当；B15～B18对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐青霉素金黄色葡萄球菌的活性均优于对照药物。对于不同结构修饰位点的克拉霉素衍生物,A、B系列化合物的抗菌活性优于C、D系列化合物。B18对ermB型耐药肺炎链球菌的活性最强(MIC为0.25μg/ml),是对照克拉霉素(MIC为64μg/ml)的256倍,A、B系列中,活性较好的有A1～A7、B1、B2、B6、B7、B10、B12、B13、B16及B17(1μg/ml≤MIC≤8μg/ml),是克拉霉素母核8～64倍；C1、C6～C8、D4及D6对ermB型耐药菌活性较好(MIC≤64μg/ml);活性最好的A3、A6、B17对mefA型耐药肺炎链球菌的活性(MIC均为0.015μg/ml)是对照克拉霉素(MIC为4μg/ml)的256倍,B16的抗菌活性(MIC为0.007μg/ml)是对照的512倍；除D2、D3、D7(MIC为8μg/ml)外,其余化合物对mefA型耐药肺炎链球菌的活性均优于对照药物；B18对ermB+mefA型耐药肺炎链球菌的活性(MIC为0.5μg/ml)最强,是对照药物克拉霉素(MIC为128μg/ml)的256倍；大部分C、D系列化合物保持了克拉霉素抗三种耐药肺炎链球菌的活性。B15-B18保持了克拉霉素母核对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(0.5μg/ml≤MIC≤1μg/ml)及青霉素耐药金黄色葡萄球菌的活性(0.25μg/ml≤MIC≤1μg/ml)通过A-D系列化合物MIC的分析,我们总结出如下构效关系：1.C-4"、C-3侧链末端芳香基团对于化合物抗菌活性的影响：(1)芳香基团的体积大小可影响化合物的抗菌活性,抗敏感菌的活性中,侧链基团为H或F取代时优于含OCH3取代的活性；而抗耐药菌活性中,侧链基团为H或卤素活性较差；(2)当侧链末端苯环为间位或对位取代的化合物的活性,优于邻位取代的化合物的活性,侧链无取代基的末端芳环优于含有取代基的末端芳环；(3)此外,电性效应可影响化合物的抗菌活性,化合物末端苯环硝基取代活性优于给电子基(如甲氧基、甲基取代)的衍生物的活性。2.C-4"氨基甲酸酯衍生物的体外抗菌活性优于C-3氨基甲酸酯衍生物。对于C-3氨基甲酸酯衍生物,若通过选取合适长度的的侧链及极性、电负性适中的基团,可提高化合物的抗耐药菌活性。

全文目录

摘要  10-13
Abstract  13-17
第1章前言  17-37
  1.1 近年来开发的大环内酯类抗生素  18-30
    1.1.1 酮内酯类  18-24
    1.1.2 酰内酯类  24-25
    1.1.3 氨基甲酸酯类  25-27
    1.1.4 脱水内酯类  27-28
    1.1.5 多位点修饰的大环内酯  28-30
  1.2 作用机制  30-34
    1.2.1 大环内酯类抗生素的作用机制  30-32
    1.2.2 细菌对大环内酯类抗生素的耐药机制  32-34
  1.3 大环内酯类抗生素非抗菌作用的临床应用  34-36
    1.3.1 抑制炎症  34-35
    1.3.2 免疫调节  35
    1.3.3 抗癌作用  35
    1.3.4 促胃肠动力作用  35
    1.3.5 其他作用  35-36
  1.4 小结  36-37
第2章目标化合物的设计  37-41
  2.1 结构母核的选择  37-38
  2.2 侧链的选择  38-39
  2.3 目标化合物的设计、合成  39-41
第3章目标化合物的合成及结构确证  41-70
  3.1 试剂(规格)  41-43
  3.2 试剂的预处理  43
  3.3 A系列化合物的合成  43-49
    3.3.1 合成路线  43-44
    3.3.2 A系列化合物的合成步骤  44-45
    3.3.3 化合物A1～A7的结构确证  45-49
  3.4 B系列化合物的合成  49-58
    3.4.1 合成路线  49
    3.4.2 B系列化合物的合成步骤  49-51
    3.4.3 化合物B1～B18的结构确证  51-58
  3.5 C、D系列目标化合物的合成  58-67
    3.5.1 合成路线  58-59
    3.5.2 C、D系列化合物的合成步骤  59-61
    3.5.3 化合物C1～C7,D1～D7的结构确证  61-67
  3.6 讨论  67-70
    3.6.1 羟基的保护  67
    3.6.2 3-O-脱克拉定糖克拉霉素的合成  67-68
    3.6.3 4"-O-羰基咪唑克拉霉素及3-O-羰基咪唑-3-O-脱克拉定糖克拉霉素的合成  68
    3.6.4 中间体的合成  68
    3.6.5 有保护基的目标产物的合成  68-69
    3.6.6 目标化合物的合成  69-70
第4章目标化合物的抗菌活性  70-87
  4.1 实验原理  70
  4.2 实验材料  70-71
    4.2.1 实验仪器与试剂  70
    4.2.2 菌种  70-71
    4.2.3 对照药物及待测化合物  71
  4.3 实验部分  71-73
    4.3.1 菌种的复苏、传代、培养及保存  72
    4.3.2 培养基、待测化合物的加入  72
    4.3.3 菌液制备  72
    4.3.4 接种与孵育  72
    4.3.5 MIC的读取  72-73
  4.4 测定结果  73-87
    4.4.1 抗敏感菌活性  73-76
    4.4.2 结构对敏感菌活性影响分析  76-78
    4.4.3 抗耐药菌活性结果  78-85
    4.4.4 结构对耐药菌活性影响分析  85-87
第5章总结与展望  87-91
  5.1 总结  87-90
  5.2 展望  90-91
参考文献  91-97
致谢  97-98
附录Ⅰ 目标化合物结构及名称中英文对照  98-109
附录Ⅱ 目标化合物IR、1H-NMR、MS谱图  109-149
研究生期间发表论文  149-150
学位论文评阅及答辩情况表  150

抗耐药菌克拉霉素衍生物的设计、合成及活性评价

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