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一种含2，5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的合成研究

作　者: 段月姣
导　师: 杨琍苹
学　校: 华东师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 肽脱甲酰基酶脱甲酰基酶抑制剂菌蛋白质合成抗生素耐药菌 LBM-415 2,5-二氢吡咯抗菌活性
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

肽脱甲酰基酶(PDF)是细菌合成蛋白过程中一种必不可少的酶,病菌合成蛋白需要先对甲硫氨酸进行甲酰化,最后又通过肽脱甲酰基酶(PDF)进行脱甲酰基化,再脱除N端甲硫氨酸从而完成合成蛋白质的过程,人体细胞则没有甲酰化-脱甲酰基的过程。因此,肽脱甲酰基酶已成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用的靶点。肽脱甲酰化酶能选择性的杀死细菌而不损害正常细胞,使得肽脱甲酰基酶抑制剂成为一种新型作用机制的抗生素,尤其对耐药菌有着极好的效果。LBM-415是一种已经进入临床研究的PDF抑制剂,研究表明其对多种病原菌均有显著的抑制活性。本论文的工作是通过对肽脱甲酰基酶抑制剂构效关系的研究,以肽脱甲酰基酶抑制剂LBM-415为先导化合物,并提出了一种新的合成含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的方法。本论文中合成的一类含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂表现出相当于甚至高于LBM415的体外抗菌活性,而且对耐金黄葡萄球菌的抗菌活性明显高于利奈唑烷和万古霉素,后两者则是现今对抗耐药菌的主要手段。本论文研究合成了一种含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂,并对它的体外抗菌活性进行了测试,表现出良好的结果,有望发展成为一种新的对抗耐药菌的抗生素。

全文目录

论文摘要  6-7
ABSTRACT  7-10
第一章前言  10-18
  1.1 肽脱甲酰基酶及其抑制剂简介  10-14
  1.2 论文的立论依据  14-16
  1.3 本章小结  16-18
第二章含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的设计抑制剂的设计  18-22
  2.1 LBM-415的设计  18-19
  2.2 双键脯氨酸的优势  19-20
  2.3 含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的设计  20-21
  2.4 本章小结  21-22
第三章含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的合成研究  22-31
  3.1 PDF抑制剂LBM-415的合成  22-24
  3.2 PDF抑制剂侧链的合成  24
  3.3 0-(4-甲氧基苄基)羟胺的合成  24-26
    3.3.1 合成路线  25-26
  3.4 (S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合成  26-28
    3.4.1 背景介绍  26
    3.4.2 合成设计  26-27
    3.4.3 结果与讨论  27-28
  3.5 2,5-二氢吡咯-1,2-(2S)-二碳酸1-叔丁酯-2-甲酯的合成  28
  3.6 含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的合成  28-29
  3.7 本章小结  29-31
第四章含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂侧链的合成研究  31-45
  4.1 外消旋体拆分法合成侧链  33-35
    4.1.1 路线设计  33-34
    4.1.2 结果与讨论  34-35
  4.2 亚胺与烯醇硅醚的不对称加成合成侧链  35-37
    4.2.1 合成设计  35
    4.2.2 反应的研究  35-37
  4.3 不对称Michael加成合成侧链  37-39
  4.4 一锅法Mannich反应合成侧链  39-42
    4.4.1 路线设计  41
    4.4.2 试验研究  41-42
  4.5 不对称诱导合成侧链  42-44
    4.5.1 路线设计  42-43
    4.5.2 实验结果  43-44
  4.6 本章小结  44-45
第五章含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶 #36抑制剂的构效关系研究  45-48
  5.1 含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂体外活性测试  45-46
  5.2 含2,5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究  46-47
  5.3 本章小结  47-48
第六章实验部分  48-59
  6.1 试验仪器和试剂  48
  6.2 试验操作过程和产物分析数据  48-59
参考文献  59-64
硕士期间的科研成果  64-65
致谢  65-66

一种含2，5-二氢吡咯结构的新型肽脱甲酰基酶抑制剂的合成研究

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