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吡唑并[1，5-a]吲哚类化合物的合成及其与DNA、DNA拓扑异构酶Ⅰ相互作用的研究

作　者: 李雯
导　师: 朱永明
学　校: 苏州大学
专　业: 药物化学
关键词: 吡唑并[1,5-a]吲哚 DNA拓扑异构酶Ⅰ DNA相互作用
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

Hajime Katayama课题组于1997年报道了吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成方法，并在药理活性研究中发现该类化合物的三氟甲磺酸盐衍生物具有很强的抑制肿瘤细胞的活性。随后本课题组于2007年设计了一种合成吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的方法：用Cu催化分子内的C-N键偶联的氨基化反应，合成了一系列类似骨架化合物及衍生物。为进一步探讨该类化合物的合成方法和抗肿瘤机制，本文设计了新型的合成路线，并从化合物与DNA间的作用揭示了抗肿瘤活性构效。为增加该类化合物的多样性，本论文设计了使用对位含有不同取代基的苯甲醛与吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物骨架及其结构类似物进行偶联反应。通过对反应的研究和讨论，结果表明，采用InCl3作为Lewis酸，在苯甲醛对位取代基为二取代氨基的情况下可以以高收率得到相应的偶联产物。将偶联产物进一步用MeI甲基化，最终得到吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物碘盐衍生物。本研究按已有的合成路线合成了8个吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物三氟甲磺酸盐衍生物：6-甲基-11-(4-二甲氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢-11H-吲哚[1,2-b]吲哒唑三氟甲磺酸盐(BY1)，1-甲基-4-(4-二甲氨基苄烯)-4H-环戊烷[1,2-c]吡唑[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐(BY2)，1-甲基-2-苯基-6-氯-4-(4-二甲氨基苄烯)-4H-吡唑[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐(BY3)，6-甲基-11-(4-二甲氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢-11H-苯[1,2-g]吲哚[1,2-b]吲哒唑三氟甲磺酸盐(BY4)，1，2-二甲基-4-(4-二甲氨基苄烯)-4H-吡唑[1,5-a]吲哚-3-甲酸乙酯三氟甲磺酸盐(BY5)，1-甲基-2-苯基-4-(4-二甲氨基苄烯)-4H-吡唑[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐(BY6)，2-氯-6-甲基-11-(4-二甲氨基苄烯)-7,8,9,10-四氢-11H-吲哚[1,2-b]吲哒唑三氟甲磺酸盐(BY7)，1-甲基-2-苯基-6-氟-4-(4-二甲氨基苄烯)-4H-吡唑[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐(BY8)。比较了该类化合物的三氟甲磺酸盐衍生物对DNA拓扑异构酶Ⅰ活性的抑制作用。通过琼脂糖凝胶电泳实验对8个化合物进行了评价。结果表明，化合物BY1-BY8均能不同程度的抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，并且在DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性完全被抑制后，化合物表现出与DNA的直接静电作用，使质粒DNA条带拖尾后移。其中化合物BY4对DNA拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用最强，在浓度为8μM时就完全阻碍了酶对质粒DNA的解超螺旋作用。为进一步研究吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的抗肿瘤作用机制，我们对化合物与DNA间的作用方式进行了研究。采用紫外光谱法，荧光光谱法，圆二色谱法，粘度法，琼脂糖凝胶电泳法研究了它们与DNA的相互作用。结果表明，化合物BY1-BY8均能与DNA发生不同程度的作用，且作用方式主要为插入作用，同时也存在静电相互作用。其中，化合物BY4因其分子中存在有萘环而平面性好，插入性强，故其与DNA的相互作用最强。另外，化合物BY3，BY7和BY8分子中因引入了吸电子基导致芳香环的电子云密度降低而易于与DNA结合。本研究有助于从分子水平上了解吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的抗癌作用机理，并为设计临床上更为有效的抗癌药物提供理论指导。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-10
第一章绪论  10-28
  1.1 引言  10
  1.2 核酸的组成和结构  10-11
  1.3 小分子化合物与 DNA 作用的基本方式  11-14
  1.4 DNA 分子嵌入剂  14-15
  1.5 研究小分子化合物与 DNA 作用方式的方法  15-17
    1.5.1 紫外光谱法  15
    1.5.2 荧光光谱法  15-16
    1.5.3 圆二色谱法  16
    1.5.4 粘度法  16-17
    1.5.5 琼脂糖凝胶电泳  17
  1.6 拓扑异构酶抑制剂简介  17-20
  1.7 吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的抗肿瘤活性研究概述  20-25
  1.8 吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成研究进展  25-27
  1.9 本论文研究的主要内容  27-28
第二章吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成  28-43
  2.1 合成路线设计  28-31
    2.1.1 二甲氨基苄烯基吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物合成路线的确定  28-29
    2.1.2 吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物碘盐合成路线的确定  29-30
    2.1.3 合成路线  30-31
  2.2 实验部分  31-37
    2.2.1 试剂与仪器  31-32
      2.2.1.1 主要试剂来源与规格  31-32
      2.2.1.2 实验所用仪器  32
    2.2.2 实验方法和数据  32-37
      2.2.2.1 吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐 h 的合成  32-34
      2.2.2.24 -二甲氨基苄烯-吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成  34-36
      2.2.2.3 吡唑并[1,5-a]吲哚碘盐 j 的合成  36-37
  2.3 结果与讨论  37-41
    2.3.14 -二甲氨基苄烯-吡唑[1,5-a]吲哚类化合物合成  37-41
    2.3.2. 吡唑并[1,5-a]吲哚碘盐的合成  41
  2.4 小结  41-43
第三章吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐对 DNA 拓扑异构酶Ⅰ的抑制活性研究·34  43-50
  3.1 前言  43
  3.2 主要仪器和试剂  43-45
    3.2.1. 吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐样品的准备  43-44
    3.2.2 实验所用仪器及试剂  44-45
  3.3 实验方法  45-46
  3.4 结果与讨论  46-48
  3.5 小结  48-50
第四章吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐与 DNA 作用的研究  50-67
  4.1 前言  50-51
  4.2 主要仪器和试剂  51-52
    4.2.1 吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐样品的准备  51-52
    4.2.2 实验所用仪器  52
    4.2.3 实验所用试剂  52
  4.3 实验方法  52-53
  4.4 结果与讨论  53-66
  4.5 小结  66-67
结论  67-68
参考文献  68-76
攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文  76-77
附录  77-86
致谢  86-87

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