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吡唑并[1，5-α]喹啉以及吡唑并[1，5-α]吲哚类化合物的合成和抗肿瘤活性研究

作　者: 杭臣臣
导　师: 朱永明
学　校: 苏州大学
专　业: 药物化学
关键词: 吡唑并[1,5-a]喹啉吡唑并[1,5-a]吲哚抗肿瘤活性 CuI催化串联缩合-环化反应
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

1997年,日本Hajime Katayama课题组报道了一种新结构——吡唑并[1,5-a]吲哚,并在随后的药理活性研究中发现该类化合物的三氟甲磺酸盐衍生物具有很强的抑制肿瘤细胞的活性。通过对该类化合物构效关系分析,根据药物设计的原理,本课题组设计了一个可能具有药理活性的类似结构——吡唑并[1,5-a]喹啉衍生物。近年来,铜催化的碳-氮键偶联氨基化反应以及串联反应被广泛报道,这激发了本课题组探索经铜催化串联缩合-环化反应来合成吡唑并[1,5-a]喹啉以及吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的兴趣。以取代的邻溴苯丙酸为起始原料经过多步反应生成1,3-二酮。然后对铜催化串联缩合-环化反应条件进行探讨,研究了金属、配体、溶剂、碱以及缩合反应条件对此串联反应的影响,最终确定了以碘化亚铜为金属催化剂,1,10-啡啰啉为配体，碳酸钾为碱,1,4-二氧六环作溶剂为合成该类化合物的最佳反应条件。并对该条件的适用范围进行了探讨,证实该条件不仅适用于吡唑并[1,5-a]喹啉类化合物的合成,同样还适用于吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成。在上述研究的基础上,共合成了18个4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹啉以及吡唑并[1,5-a]吲哚结构的中间体。将所得吡唑并[1,5-a]吲哚化合物与三氟甲磺酸甲酯成盐,再与N,N-二甲基苯甲醛偶联即得到2个具有潜在药理活性的目标分子——吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐衍生物;将4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹啉化合物与三氟甲磺酸成盐,得到2个4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹啉三氟甲磺酸盐;将4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹啉脱氢得到2个吡唑并[1,5-a]喹啉。将部分吡唑并[1,5-a]喹啉与吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物进行了药理活性的初步筛选,部分化合物测试结果显示具有一定的肿瘤细胞抑制作用。

全文目录

中文摘要  4-5
ABSTRACT  5-8
第一章绪论  8-15
  1.1 肿瘤化疗药物简介  8
  1.2 拓扑异构酶抑制剂简介  8-10
  1.3 吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的抗肿瘤活性研究  10-13
  1.4 吲哚并[1,2-b]吲哒唑类化合物的抗肿瘤活性研究  13-14
  1.5 吡唑并[1,5-a]喹啉结构的提出  14-15
第二章合成路线  15-22
  2.1 吡唑并[1,5-a]喹啉类化合物的合成研究背景  15-16
  2.2 吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成研究进展  16-17
  2.3 有机合成中串联反应的主要研究进展  17-21
    2.3.1 串联加成反应  17-18
    2.3.2 串联取代、环化反应  18-19
    2.3.3 串联重排反应  19-21
  2.4 合成路线设计  21-22
第三章实验部分  22-34
  3.1 试剂与仪器  22
    3.1.1 主要试剂来源与规格  22
    3.1.2 所用仪器  22
  3.2 实验方法和数据  22-34
    3.2.1 中间体 c 的合成  22-23
    3.2.2 中间体d 的合成  23-28
    3.2.3 中间体 e 的合成  28-32
    3.2.4 4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹啉三氟甲磺酸盐f 的合成  32-33
    3.2.5 吡唑并[1,5-a]吲哚三氟甲磺酸盐g 的合成  33
    3.2.6 吡唑并[1,5-a]喹啉h 的合成  33-34
第四章结果与讨论  34-39
  4.1 吡唑并[1,5-a]喹啉与吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成探讨  34-37
    4.1.1 Cu(I)催化串联缩合-环化反应的最佳反应条件探讨  34-35
    4.1.2 吡唑并[1,5-a]喹啉与吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成  35-37
  4.2 吡唑并[1,5-a]喹啉与吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的抗肿瘤活性  37-39
参考文献  39-43
附图  43-62
攻读硕士学位期间公开发表的论文  62-63
致谢  63-64

吡唑并[1，5-α]喹啉以及吡唑并[1，5-α]吲哚类化合物的合成和抗肿瘤活性研究

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