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强心苷类天然产物蟾毒灵（Bufalin）的结构修饰和抗肿瘤活性构效关系研究

作　者: 陈轶嘉
导　师: 单伟光; 王建伟
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物化学
关键词: 强心苷蟾毒灵细胞毒性构效关系
分类号: R284.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 3次
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内容摘要

临床上强心苷类化合物长期被用于治疗充血性心力衰竭及室上性心律失常等心脏疾病。但现代药理证实,强心苷还可特异性结合钠钾ATP酶并选择性抑制肿瘤细胞增殖的作用。这一重要发现使我们看到强心苷用于抗肿瘤治疗的药用前景。蟾毒灵是一类强心甾核上连有双不饱和六元内酯环的化合物,来源于我国传统的名贵中药蟾酥,该药药用历史悠久,现已有多种中药复方制剂用于肿瘤的辅助治疗,因此,对其进行构效关系研究,对于研究强心苷的抗肿瘤作用机制和寻找新的具有高效低毒的强心苷抗肿瘤药物具有重要意义。本论文对文献报道的强心苷抗肿瘤作用机制和构效关系进行了总结；以强心苷类化合物蟾毒灵(1)为结构修饰的先导化合物,结合已有的构效关系规律,通过模拟糖的结构,设计、合成了一个类糖结构的蟾毒灵化合物3,以及3位不同取代基团的酯类和醚类共30多个衍生物；通过体外细胞毒活性测试(人源A549和Hela肿瘤细胞株),发现了衍生物3的活性比蟾毒灵提高了30多倍,并总结了两类化合物在3位的构效关系。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-11
第一章研究背景  11-24
  引言  11
  1.1 强心苷概述  11-13
  1.2 强心苷抗肿瘤作用机制研究进展  13-20
    1.2.1 钠钾ATP酶与强心苷抗肿瘤作用  13-17
    1.2.2 强心苷选择性抗肿瘤的可能机制  17-19
    1.2.3 强心苷抗肿瘤的体内及临床研究  19-20
  1.3 强心苷抗肿瘤活性的结构改造与构效关系  20-23
    1.3.1 强心苷抗肿瘤活性的结构改造  20-21
    1.3.2 强心苷抗肿瘤活性的构效关系  21-23
  本章小结  23-24
第二章设计思路和研究目的  24-26
第三章实验结果与讨论  26-37
  3.1 蟾毒灵化合物3的合成  26
  3.2 蟾毒灵酯类化合物的合成  26-29
  3.3 蟾毒灵醚类化合物的合成  29-30
  3.4 生物活性测试结果与讨论  30-37
    3.4.1 体外抗肿瘤药物筛选模型  30-36
    3.4.2 化合物3盐酸盐对A549裸鼠移植瘤的疗效  36-37
第四章实验部分  37-61
  4.1 分析测试条件及化学实验主要方法  37-39
  4.2 蟾毒灵化合物的制备  39
  4.3 化合物3的制备  39-41
  4.4 蟾毒灵酯类衍生物的制备  41-51
  4.5 蟾毒灵醚类衍生物的制备  51-58
  4.6 体外抗肿瘤活性实验  58-59
  4.7 化合物3盐酸盐对A549裸鼠移植瘤的疗效  59-61
全文总结  61-62
附录Ⅰ 绿色催化剂VB_1一锅法催化喹唑啉类化合物的合成  62-73
附录Ⅱ 部分化合物图谱  73-76
参考文献  76-85
致谢  85-86
硕士期间发表的论文和专利  86

强心苷类天然产物蟾毒灵（Bufalin）的结构修饰和抗肿瘤活性构效关系研究

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