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胍丁胺-I1咪唑啉受体系统对阿片长期处理导致的μ-阿片受体代偿性适应的调节

作　者: 高燕
导　师: 李锦；肖文彬
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 胍丁胺 II咪唑啉受体 μ-阿片受体 脱敏 下调 内吞
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


尽管前期的研究工作表明胍丁胺抗阿片依赖与其激活I1咪唑啉受体（I1R）尽而在受体后水平抑制阿片长期处理引起的阿片受体信号转导通路代偿性上调相关，但胍丁胺抗阿片依赖是否还与其激活I1R尽而在受体水平抑制阿片长期处理引起的阿片受体代偿性改变尚不明确。本文旨在研究胍丁胺对阿片长期处理引起的阿片受体代偿性适应的抑制作用，及其可能的作用机制，为认识胍丁胺-I1R作用系统调节阿片功能的分子机制提供新的实验依据。本研究以共同稳定表达μ-阿片受体（MOR）和I1-咪唑啉受体候选蛋白（IRAS）的CHO细胞（CHO-μ／IRAS）为实验模型，以单纯表达MOR的CHO细胞（CHO-μ）为对照，首先确定了在CHO-μ/IRAS和CHO-μ两个表达体系中，MOR的表达量和对配体的亲和力无显著差异，MOR信号转导通路对激动剂刺激的反应无显著差异。阿片受体激动剂DAMGO（[D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly5-01]-enkephalin，10μM）处理CHO-μ／IRAS细胞30分钟后MOR出现脱敏，胍丁胺（10nM～100μM）和DAMGO共同处理CHO-μ/IRAS对上述DAMGO处理引起的MOR的脱敏过程无显著影响。DAMGO（1μM）分别处理两株细胞12小时后可出现MOR下调，胍丁胺（1～100nM）和DAMGO共同预处理上述两株细胞12小时，能够浓度依赖性地抑制由DANGO预处理引起的CHO-μ／IRAS细胞中MOR的下调，而相同浓度胍丁胺对CHO-μ细胞中由DAMGO预处理引起的MOR的下调无显著影响。胍丁胺这一作用能被I1R阻断剂依法克生（Efaroxan，Efa）所阻断。DAMGO（1μM）预处理两细胞30分钟后，MOR均发生内吞。胍丁胺（1nM～1μM）和DAMGO共同预处理两细胞30分钟，胍丁胺能浓度依赖性地抑制由DANGO预处理引起的CHO-μ/IRAS细胞中MOR的内吞，而相同浓度胍丁胺对CHO-μ细胞中由DAMGO预处理引起的MOR的内吞无显著影响，且这一作用同样能被依法克生所阻断，提示胍丁胺通过激活I1R对DAMGO预处理引起的MOR内吞具有显著的抑制作用，这可能是胍丁胺-I1R作用系统抑制MOR下调的分子基础。在Western blot实验中发现，用DAMGO（5μM）预处理CHO-μ／IRAS和CHO-μ细胞30分钟后，两细胞系中MOR Ser375磷酸化作用显著增强，提示Ser375磷酸化是影响MOR内吞的重要因素之一，胍丁胺（10nM～1μM）和DAMGO共同预处理CHO-μ／IRAS和CHO-μ细胞30分钟，对两细胞中MOR Ser375磷酸化作用均无显著性影响，提示胍丁胺-I1R作用系统并不是通过抑制MOR Ser375磷酸化作用而抑制MOR内吞。胍丁胺（10nM-1μM）对CHO-μ和CHO-μ／IRAS细胞中MOR mRNA合成无影响。综上所述，本文通过使用共同稳定表达MOR和I1R的CHO-μ／IRAS细胞，以单独表达MOR的CHO-μ细胞为对照，首次在受体水平提供了胍丁胺通过作用于I1R而抑制阿片依赖的直接实验证据，其分子机制可能主要是胍丁胺激活I1R抑制阿片激动剂诱导的MOR的内吞，进而进一步抑制MOR下调。而胍丁胺-I1R作用系统抑制阿片依赖对MOR的合成无影响，其对MOR内吞的抑制也并不是通过影响MOR Ser375磷酸化作用而实现的。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
前言  9-15
材料与方法  15-29
结果  29-44
讨论  44-52
结论  52-53
参考文献  53-59
致谢  59-60
个人简历  60-61
缩略语  61-63
综述  63-71
论著  71-81

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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