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水相中“click”化学在多组分和不对称反应中的应用

作　者: 严则义
导　师: 梁永民
学　校: 兰州大学
专　业: 有机化学
关键词: “click”化学 [1，2，3]-三唑水相多组分反应有机催化剂不对称反应
分类号: O643.12
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

“Click”化学是由Sharpless小组提出的一种模块化的方法，该方法只用在最实用和最可靠的化学转换中。其核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C—X—C为基础的组合化学新方法，用少量简单可靠和高选择性的化学转变来获得更广泛的分子多样性，开创了快速、有效、甚至是100％可靠的、高选择性地制造各类新化合物的合成化学新领域。由于反应过程的高度可靠性、生成的产物有完全的区域选选择性、反应试剂与生理条件的相容性，Cu(I)催化的叠氮化合物和末端炔形成[1，2，3]-三唑的1，3-二偶极环加成是一种特别强有力的纽带反应。在药物开发方面，[1，2，3]-三唑产物不像传统的连接试剂，仅仅是被动的连接单元，而是通过氢键和二偶极相互作用，与生物靶点产生了联系。随着Cu(I)催化的炔基化合物和有机叠氮的环加成反应的发展，“click”叠氮化学在包括天然产物的全合成等学科引起了广泛的兴趣，发现了许多有趣的应用。由于“click”叠氮化学的反应条件对常见的生物分子的几乎所有的官能团是稳定的，炔基化合物和有机叠氮不会与这些官能团发生反应，生物学家将这种现象称之为生物正交。这种生物正交性为炔-叠氮的“click”叠氮化学在生物学上的应用，提供了很大的便利，已经被用在先导化合物库的合成和活性蛋白质的仿形等药物开发的许多方面。由于N-取代的三唑比烷基取代的三唑有更多的应用，同样比烷基取代的三唑有更好的活性。已有的方法，制备这些化合物往往采用间接的方法，利用容易制备的三唑酯、酸或亚胺作为中间体，然后通过官能团转化，生成难制备的三唑酰胺获三唑胺。我们应用Cu(I)催化Huisgen反应条件，一锅法实现环加成反应和胺化反应，合成了有潜在生物活性的1-取代-4-胺基甲基取代的1H-[1，2，3]-三唑，反应过程显示了一些优点：1)反应过程是简单的，不需要排除空气，在室温下就能发生，得到了好到高的产率；2)原料是易于得到的，能够用做模板反应去高效率的合成复杂的药物分子。为构建复杂的含胺基基团取代基的三唑提供一种通用的、更简便的方法。最近几年，有机化学最为重要的进程之一便是，发展了以脯氨酸及其衍生物和其它氨基酸衍生物为代表的有机催化剂不对称催化，合成手性化合物的方法。在短短的几年，便发展成为有机化学最热门的研究方向，能够催化地反应也从早期的很少的几种反应，扩展到了几乎不对称合成的各个领域。我们利用便宜的脯氨酸作为手性源，Cu(I)催化的炔-叠氮反应的“click”化学条件作为一个关键的步骤，将“click”化学介入到不对称领域，合成了一系列四氢吡咯-三唑的手性有机催化剂，并将它们应用到了水相中的Michael加成反应，以较高的产率，优秀的非对映选择性和优秀的ee值完成了反应。总的来说，我们将“click”化学引入到了有机催化剂催化的不对称领域，拓展了它的用途。由于Cu(I)催化的炔-叠氮反应的“click”化学，本身具有宽广的底物范围和温和的反应条件，为合成多样性的三唑有机催化剂提供了模块化和可调特征的模板反应。此外，需要关注的是，由于三唑基团本身既亲水又疏水的特点，可以充当作相转移试剂，保证了反应能够在多样性的溶剂中反应，此外它体积大的特点，又能更有效的屏蔽烯胺双键的si-面，从而保证了得到非常好的非对映选择性和ee值。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-10
目录  10-13
第一章 "CLICK"化学的概念、发展  13-69
  1.1."Click"化学的概念  13-17
  1.2."Click"化学的类型  17-23
    1.2.1.不饱和化合物的环加成反应  17-19
    1.2.2.亲核取代化学  19-22
    1.2.3.羰基化合物化学  22-23
  1.3.[1,2,3]-三唑的应用  23-26
    1.3.1.[1,2,3]-三唑衍生物在医学方面的应用  23-25
    1.3.2.[1,2,3]-三唑衍生物在农业方面的应用  25-26
  1.4.Huisgen 1,3-二偶极环加成反应  26-41
    1.4.1.传统的Huisgen反应  26-30
    1.4.2.水相中的Huisgen反应  30-31
    1.4.3.Huisgen反应的组合化学  31-34
    1.4.4.微波促进的Huisgen反应  34-36
    1.4.5.金属催化的Huisgen反应  36-41
  1.5.金属Cu催化的"click"叠氮化学  41-46
    1.5.1.原位产生的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学  41-43
    1.5.2.Cu金属氧化产生的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学  43-44
    1.5.3.配体促进的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学  44-46
  1.6."Click"叠氮化学的应用  46-54
    1.6.1.合成天然产物衍生物  46-49
    1.6.2.先导靶点的合成  49-51
    1.6.3.新糖结合体的合成  51-53
    1.6.4.岩藻糖转移酶抑制剂  53-54
    1.6.5.HIV蛋白酶抑制剂  54
  1.7."Click"化学与生物结合体  54-58
    1.7.1.活的有机体和蛋白质的标记  55-56
    1.7.2.DNA的标记  56-57
    1.7.3.活性蛋白质的仿形  57-58
  1.8.在高分子化学上的应用  58-61
  1.9.小结  61-62
  参考文献  62-69
第二章水相中"CLICK"化学参与的多组分反应  69-96
  2.1.前言  69-71
  2.2.经典的多组分反应  71-75
    2.2.1.Passerini反应  71-73
    2.2.2.Ugi反应  73-74
    2.2.3.其它多组分反应  74-75
  2.3.叠氮参与的三组分反应  75-79
  2.4.1-取代-4-胺基甲基取代的1H-[1,2,3]-三唑的"click"合成  79-93
    2.4.1.前言  79-80
    2.4.2.结果和讨论  80-85
    2.4.3.结论  85
    2.4.4.实验部分  85-88
      2.4.4.1.仪器和试剂  85
      2.4.4.2.实验步骤  85-86
      2.4.4.3.原料的制备  86-88
    2.4.5.产物的谱图数据  88-93
  参考文献  93-96
第三章水相中"CLICK"化学参与的不对称MICHAEL加成反应  96-128
  2.1.有机催化剂催化的不对称Michael加成反应  98-111
    2.1.1.催化机理  98-100
    2.1.2.手性碱和相转移催化剂催化的Michael加成反应  100-101
    2.1.3.亚胺离子活化Michael受体或羰基给予体形成烯胺的Michael加成反应  101-104
    2.1.4.醛、酮与硝基乙烯类化合物的不对称Michael加成反应  104-111
  2.2.四氢吡咯-三唑有机小分子催化的不对称Michael反应  111-128
    2.2.1.前言  111
    2.2.2.结果和讨论  111-116
    2.2.3.结论  116-117
    2.2.4.实验部分  117-124
      2.2.4.1.仪器和试剂  117
      2.2.4.2.实验步骤  117-118
      2.4.4.3.原料的制备  118-124
    2.2.5.产物的谱图数据  124-128
参考文献  128-132
附录 1  132-162
附录 2  162-165
致谢  165

水相中“click”化学在多组分和不对称反应中的应用

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