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现代化中药SFPA注射液及其HPLC指纹图谱法质量控制的研究

作　者: 张煊
导　师: 崔征
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 生药学
关键词: 中药现代化 SFPA注射液苦参黄柏指纹图谱高效液相色谱质量控制
分类号: R286
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

苦参和黄柏药材中所含的总生物碱是SFPA注射液的主要有效成分。本研究首先以这两种药材为研究对象，对两种药材的化学成分、药理作用和临床用途方面进行了详细的综述。从苦参药材中分离鉴定了9个生物碱对照品，分别为槐花醇、氧化苦参碱、氧化槐果碱、N-甲基野靛碱、臭豆碱、槐果碱、异苦参碱、苦参碱及槐定碱。从黄柏药材中分离鉴定了3个生物碱对照品，分别是药根碱、小檗碱和巴马汀。提供了HPLC指纹图谱中具有指纹意义的色谱峰的对照品。通过一系列正交设计实验，以SFPA总生物碱(苦参总碱和黄柏总碱)的含量和纯度等因素为考察指标，确定了原料药材中SFPA总生物碱的提取工艺、SFPA注射液的制备工艺。对SFPA注射液的稳定性进行考察，对常用的灭菌方法的考察结果表明：膜过滤灭菌可使制剂稳定。对包装材料的比较结果表明：棕色安瓿优于普通安瓿。稳定性的结果表明注射液的制备工艺较为合理。建立了SFPA注射液及中间体中苦参总碱的HPLC指纹图谱质量控制标准，以ODS柱，采用反相高效液相色谱法，以乙腈：硫酸铵溶液：SDS(83：17：0.05，ν/ν/ν)为流动相，220 nm检测，对10批SFPA注射液和中间体样品中的苦参总生物碱成分进行了HPLC指纹图谱的分析。方法学的结果表明所得的HPLC指纹图谱符合要求。根据HPLC指纹图谱的测定结果，以相似度、指标成分苦参碱和氧化苦参碱的含量以及苦参总碱的含量这三个指标综合制订了SFPA注射液和中间体中苦参总碱的质量控制标准。对SFPA注射液、中间体和药材中苦参总碱的相关性进行了研究，结果表明：指纹图谱控制的物质群(即苦参总碱)在注射液、中间体和药材中得以重现。药材、中间体和注射液三者的指纹图谱密切相关，通过药材、中间体中的苦参总碱可以有效控制注射液中苦参总碱的质量。建立了SFPA注射液及中间体中黄柏总碱的HPLC指纹图谱质量控制标准，以ODS柱，采用反相高效液相色谱法，以乙腈—磷酸二氢钠-SDS(68：32：0.05，ν/ν/ν)为流动相，345 nm检测，对10批SFPA注射液和中间体样品中的黄柏总生物碱成分进行了HPLC指纹图谱的分析。方法学的结果表明所得的HPLC指纹图谱符合要求。根据HPLC指纹图谱的测定结果，以相似度、指标成分小檗碱和巴马汀的含量以及黄柏总生物碱这三个指标综合制订了SFPA注射液和中间体中黄柏总碱的质量标准。对SFPA注射液、中间体和药材中黄柏总碱的相关性进行了研究，结果表明：指纹图谱控制的物质群(即黄柏总碱)在注射液、中间体和药材中得以重现。药材、中间体和注射液三者的指纹图谱密切相关，通过药材、中间体中的黄柏总碱可以有效控制注射液中黄柏总碱的质量。沈阳药科大学博士学位论文摘要注射液和中间体除符合一般规定外，在含量测定中，总固体量及有效部位含量也均应符合要求。建立了高效液相色谱法测定SF队注射液及中间体中的苦参碱、氧化苦参碱、小聚碱和巴马汀含量的方法，测定方法的稳定性、精密度、重现性和回收率均较好，适合指标成分的分析，为SFPA注射液和中间体质量提供了定量的依据，更加有效地控制了注射液的内在质量。收集了巧个不同地区的市售苦参样品，建立了苦参药材中有效部位总生物碱的HPLC指纹图谱质量控制标准。采用反相高效液相色谱法，用ODS柱，以乙睛:硫酸钱溶液:SDS(83:17:0.05，动价夕)为流动相，220lun检测，对15批苦参样品中的生物碱成分进行了HPLC指纹图谱的分析。方法学的结果表明所得的HPLC指纹图谱符合要求。根据指纹图谱的测定结果，以相似度、指标成分苦参碱和氧化苦参碱的含量以及苦参总碱的含量三个综合指标制订了药材的HPLC指纹图谱质量控制标准。对苦参药材样品的提取条件如提取方法、提取溶剂、提取时间和纯化方法进行了考察，在控制良好的提取条件下，可以专一、完全地提取出苦参总生物碱从而获得重复性极高的HPLc指纹图谱。为了进二步提高指纹图谱的可信度，通过HPLc/Ms联用分析法对HPLC指纹图谱中9个具有指纹意义的色谱峰进行了定性鉴定，指纹色谱峰4一8，11一14分别为槐花醇、氧化苦参碱、氧化槐果碱、N一甲基野靛碱、臭豆碱、槐果碱、异苦参碱、苦参碱及槐定碱。通过对不同地区的市售样品及不同采收期的苦参药材中的指纹图谱中的9种生物碱含量进行了测定，以这9种生物碱含量为指标，用系统聚类分析方法将苦参样品按质量分为优质品、一般品两个等级，苦参的原料药材选择了优质品等级。分析结果同时表明:不同地区的苦参生物碱的含量有较大差异，而采收期定为10月较佳。收集了10个不同地区的市售黄柏样品，建立了黄柏药材中有效部位总生物碱的HPLC指纹图谱质量控制标准。采用反相高效液相色谱法，用ODS柱，以乙睛一磷酸二氢钠一SDS(68:犯:0.05，飞办八)为流动相，345nm检测，对10批黄柏样品中的生物碱进行了色谱指纹图谱的分析。方法学的结果表明所得的指纹图谱符合要求。根据指纹图谱的测定结果，以相似度、指标成分小聚碱和巴马汀的含量以及黄柏总碱含量的三个指标综合制订了黄柏药材的HPLC指纹图谱质量控制标准。对黄柏药材样品的提取条

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摘要  11-15
ABSTRACT  15-19
前言  19-21
第1章 SFPA注射液原料药材的研究概况  21-35
  1.1 苦参的研究概况  21-26
  1.2 黄柏的研究概况  26-30
  1.3 苦参生物碱的提取工艺概述  30-31
  1.4 黄柏生物碱的提取工艺概述  31-33
  1.5 临床应用  33-35
第2章苦参中生物碱对照品的分离和结构鉴定  35-39
  2.1 实验药材  35
  2.2 实验仪器  35
  2.3 药品和试剂  35
  2.4 提取分离  35-37
  2.5 结构鉴定  37-39
第3章黄柏中生物碱对照品的分离和结构鉴定  39-43
  3.1 实验药材  39
  3.2 实验仪器  39
  3.3 药品和试剂  39
  3.4 提取分离  39-40
  3.5 结构鉴定  40-43
第4章 SFPA注射液的制备工艺研究  43-69
  4.1 实验材料  43
  4.2 试剂与药品  43
  4.3 苦参和黄柏中生物碱的提取工艺  43-58
    4.3.1 药材中SFPA总生物碱的提取方法  44-46
    4.3.2 SFPA总生物碱含量测定方法  46-55
    4.3.3 离子交换树脂提取SFPA总生物碱工艺  55-56
    4.3.4 总生物碱提取液的纯化方法考察  56-57
    4.3.5 有效成分的转移率  57-58
    4.3.6 药材中总生物碱提取工艺步骤  58
  4.4 SFPA注射液成品制备工艺的选择  58-61
    4.4.1 SFPA注射液处方设计  58-60
    4.4.2 灭菌方法选择  60
    4.4.3 包装材料的选择  60
    4.4.4 SFPA注射液的配制工艺  60-61
  4.5 SFPA注射液稳定性研究  61-67
    4.5.1 初步稳定性试验  61-62
    4.5.2 稳定性试验  62-67
  4.6 小结  67-69
第5章 SFPA注射液的HPLC指纹图谱研究  69-105
  5.1 实验材料  69
  5.2 实验仪器  69-70
  5.3 药品和试剂  70
  5.4 SFPA注射液中苦参总碱的HPLC指纹图谱  70-82
    5.4.1 供试品溶液的制备  70
    5.4.2 对照品溶液的制备  70
    5.4.3 测定条件和测定方法  70-71
    5.4.4 SFPA注射液中苦参总碱HPLC指纹图谱方法学考察  71-74
    5.4.5 SFPA注射液中苦参总碱HPLC指纹图谱测定结果  74-81
    5.4.6 讨论  81-82
  5.5 SFPA注射液中黄柏总碱的HPLC指纹图谱  82-93
    5.5.1 供试品溶液的制备  82
    5.5.2 对照品溶液的制备  82
    5.5.3 测定条件和测定方法  82-84
    5.5.4 SFPA注射液中黄柏总碱的HPLC指纹图谱方法学考察  84-85
    5.5.5 SFPA注射液中黄柏总碱HPLC指纹图谱测定结果  85-87
    5.5.6 讨论  87-93
  5.6 SFPA注射液的含量测定  93-103
    5.6.1 总固体量测定  93
    5.6.2 有效部位总生物碱含量测定  93-94
    5.6.3 指标成分含量测定  94-103
      5.6.3.1 实验材料  94
      5.6.3.2 实验仪器  94
      5.6.3.3 药品和试剂  94
      5.6.3.4 SFPA注射液中苦参碱的含量测定  94-97
      5.6.3.5 SFPA注射液中氧化苦参碱的含量测定  97-100
      5.6.3.6 SFPA注射液中小檗碱及巴马汀的含量测定  100-103
  5.7 小结  103-105
第6章 SFPA注射液中间体的HPLC指纹图谱质量控制  105-137
  6.1 实验材料  105
  6.2 实验仪器  105
  6.3 药品和试剂  105
  6.4 中间体中苦参总碱的HPLC指纹图谱  105-115
    6.4.1 供试品溶液的制备  105
    6.4.2 对照品溶液的制备  105-106
    6.4.3 测定条件和测定方法  106
    6.4.4 中间体中苦参总碱HPLC指纹图谱方法学考察  106-108
    6.4.5 中间体中苦参总碱HPLC指纹图谱测定结果  108-115
  6.5 中间体黄柏总碱的指纹图谱  115-123
    6.5.1 供试品溶液的制备  115
    6.5.2 对照品溶液的制备  115
    6.5.3 测定条件和测定方法  115
    6.5.4 中间体中黄柏总碱HPLC指纹图谱方法学考察  115-117
    6.5.5 中间体中黄柏总碱HPLC指纹图谱测定结果  117-123
  6.6 中间体的含量测定  123-135
    6.6.1 总固体量测定  123-125
    6.6.2 有效部位总生物碱含量测定  125
    6.6.3 指标成分含量测定  125-135
      6.6.3.1 实验材料  125
      6.6.3.2 实验仪器  125-126
      6.6.3.4 中间体中苦参碱的含量测定  126-128
      6.6.3.5 中间体中氧化苦参碱的含量测定  128-131
      6.6.3.6 中间体中小檗碱及巴马汀的含量测定  131-135
  6.4 小结  135-137
第7章苦参的HPLC指纹图谱研究  137-163
  7.1 实验药材  137
  7.2 实验仪器  137-138
  7.3 试剂与药品  138
  7.4 苦参药材中苦参总碱的HPLC指纹图谱  138-154
    7.4.1 供试品溶液的制备  138
    7.4.2 对照品溶液的制备  138-139
    7.4.3 测定条件和测定方法  139
    7.4.4 苦参中苦参总碱HPLC指纹图谱方法学考察  139-140
    7.4.5 苦参中苦参总碱HPLC指纹图谱测定结果  140-149
    7.4.6 讨论  149-152
    7.4.7 苦参指纹图谱中指纹色谱峰的化合物鉴别  152-154
  7.5 各地区苦参样品中生物碱含量的测定  154-162
    7.5.1 实验药材  154
    7.5.2 实验仪器  154
    7.5.3 试剂与药品  154
    7.5.4 方法与结果  154-159
    7.5.5 讨论  159-162
  7.6 小结  162-163
第8章黄柏的HPLC指纹图谱研究  163-191
  8.1 实验药材  163
  8.2 实验仪器  163-164
  8.3 试剂与药品  164
  8.4 黄柏药材中黄柏总碱的HPLC指纹图谱  164-179
    8.4.1 供试品溶液的制备  164
    8.4.2 对照品溶液的制备  164
    8.4.3 测定条件和测定方法  164-165
    8.4.4 黄柏中黄柏总碱的HPLC指纹图谱方法学考察  165-167
    8.4.5 黄柏中黄柏总碱HPLC指纹图谱测定结果  167-175
    8.4.6 讨论  175-177
    8.4.7 黄柏指纹图谱中特征色谱峰的化合物的鉴别  177-179
  8.5 各地区黄柏样品生物碱含量的测定  179-184
    8.5.1 实验药材  179
    8.5.2 实验仪器  179
    8.5.3 试剂与药品  179
    8.5.4 方法与结果  179-183
    8.5.5 讨论  183-184
  8.6 不同采收期及不同部位的小檗碱和巴马汀的含量测定  184-189
  8.7 小结  189-191
第9章全文结论  191-195
参考文献  195-199
致谢  199-201
附图  201-213
发表论文  213-230

现代化中药SFPA注射液及其HPLC指纹图谱法质量控制的研究

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