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长春西汀透皮给药系统的设计与评价
作 者: 李华
导 师: 潘卫三；黄泰康
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 药剂学
关键词: 长春西汀 透皮给药系统 球面对称设计法 微乳 单纯形网格法 自扩散系数 HaCaT细胞 电致孔 低频超声 体内外相关性
分类号: R94
类 型: 博士论文
年 份: 2004年
下 载: 1138次
引 用: 7次
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内容摘要
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本文以增加难溶性药物长春西汀的经皮渗透为主体思路，分别制备了压敏胶骨架型贴剂和微乳透皮给药系统，综合运用细胞生物学实验、物理促渗手段及乳猪体内药动学实验，对该药物经皮渗透的体内外动力学行为及经皮渗透机理进行了深入的研究。 在处方前研究中，测定了药物的溶解度、熔点及油水分配系数；根据药物在不同皮肤层／生理盐水中分配系数、经皮渗透系数及扩散系数等参数的测定结果，初步认为VIN主要的经皮渗透途径为细胞间的类脂通道，主要的渗透屏障为角质层；选择30％的乙醇-水作为接收介质；考察了不同促渗剂的促渗作用，通过对分配系数、渗透系数及类脂液晶模型的研究，确定促渗机理可能是类脂分子碳氢链形成的双分子层疏水区中的基团与促渗剂发生相互作用，从而增加药物的经皮渗透。 在处方前研究的基础上，选择国产丙烯酸树脂Ⅳ号、Eudragit E100、Gelva 737、BIO—PSA4201为压敏胶，考察了不同类型压敏胶对贴剂粘性、药物体外经皮渗透性的影响；以DSC法测定了Gelva 737、E100、国产丙烯酸树脂Ⅳ号等压敏胶的溶解度指数，分别建立了溶解度指数与12h、24h药物经皮累积渗透量之间的相关性（r＞0.9），并用此参数预测药物在压敏胶中的热力学活性及经皮渗透行为，最后选择Eudragit E100作为VIN透皮贴剂的压敏胶；考察了E100压敏胶中增塑剂和交联剂对贴剂快粘力和内聚力的相互影响，利用等高线图的交集确定了增塑剂和交联剂的用量；对于贴剂其它组成，分别进行单因素考察，研究了26种促渗剂对贴剂中药物经皮渗透的影响，并研究了促渗剂结构与促渗能力之间的关系，最终选择亚油酸为VIN贴剂的促渗剂，并选择丙二醇与其联合应用；为了避免药物析晶，选择PVP为添加剂，考察了PVP对贴剂物理性状及药物经皮渗透的影响，确定贴剂中PVP的含量为5％。 运用球面对称设计法，以增塑剂的用量、促渗剂的用量及丙二醇的用量为三因素，进行处方优化，采用Bootstrapt标准误差自助评估法及Sequential quadratic programming模型，利用最速下降法得到优化迭代结果、各统计量的回归方程以及各统计参数，残差结果与矩阵散点图表明：二项式拟合方程可以较好地预测各因变量，结合SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及指定值对应的自变量取值，得到VIN透皮贴剂的优化处方。在优化的单层贴剂基础上，根据药物经皮渗透的理论模型，制备了双层复合贴剂，以解决单层贴剂后期释药不足的问题，并对其进行了质量考察。 为了进一步增加透皮制剂中药物的渗透性，本文选择新型给药系统——微乳作为透皮给药制剂的载体，分别以油酸作为油相，Cremophor EL?与Labrasol?作为表面活性沈阳药科大学博士学位论丈中丈摘要剂，肠即scuto1P⑧作为助表面活性剂，重蒸水作为水相，绘制伪三元相图，得到微乳各种组成的浓度范围，并考察了不同油相、不同表面活性剂、助表面活性剂的组成变化对药物溶解度及经皮渗透速率的影响，以及不同添加剂对微乳相转化温度（PIT）的影响。 利用脉冲梯度自旋回波序列核磁共振口FG.NMR)技术表征了微乳的结构特征，测定了微乳中各种组成的自扩散系数，考察了具有相同载药量的不同微乳的体外经皮渗透速率与自扩散系数的关系，分别建立了VIN体外经皮渗透速率与药物、表面活性剂及助表面活性剂、蒸馏水的自扩散系数及微乳粘度之间的线性关系，相关性均良好。在此基础上，测定了以Labrasof为表面活性剂的微乳的各项物理化学性质，包括粘度、粒径分布、电导率及折光率等，考察了组分浓度不同时微乳体系理化性质的变化趋势，并利用电导法预测了微乳体系的双连续相组成，即渗滤闽值。 为了得到微乳透皮给药系统的优化处方，选择单纯形网格法分别对以cpho产和Labrasul⑧为表面活性剂的微乳进行了处方优化，预测了各相比例与渗透速率之间的响应曲面，求得相应方程，并对不同微乳的透皮速率进行预测，结果实验值与预测值十分接近，利用SOLVER工具求解了在既定范围内的函数极大值及其对应的各微乳成分的组成。在优化微乳的基础上，考察了不同种类不同浓度的促渗剂，从中选择了最优促渗剂NMP，确定了其使用浓度为5%。最后通过考察优化微乳的含量、粘度、电导率及折光率等理化性质，测定了其粒径分布与显微形态，表明所制备的微乳体系稳定性良好。 由于微乳含有大量的表面活性剂和助表面活性剂，其皮肤毒理学研究一直是关注的焦点，因此，结合细胞生物学理论，选择HaCaT细胞为研究模型，选择细胞毒性的三个体外指标:细胞的存活率、细胞膜的通透性及炎症因子的释放，进行了MTT、LDH及IL一1a释放实验。MTT实验结果表明，微乳给药组与阳性组相比，平均刺激指数均远小于0.8，具有良好的细胞相容性:由LDH法的研究结果表明经微乳处理后，正常细胞的数量、坏死细胞的份数及凋亡细胞的份数均与阴性对照组无显著性差异（P>0.1），表明ME作用细胞后，未造成其细胞膜通透性发生改变;由IL一la释放实验可知，表面活性剂与助表面活性剂的量在46%以下时，实验微乳与阴性组无显著性差异，未引起皮肤的炎
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全文目录
中文摘要 12-15
英文摘要 15-18
缩略语表 18-19
药品、试剂与仪器 19-21
前言 21-33
第一章 处方前研究工作 33-50
1 长春西汀分析方法的建立 33-34
1.1 检测波长的选择 33
1.2 色谱条件 33
1.3 标准曲线的制备 33
1.4 分析方法的确证 33-34
2 长春西汀基本理化性质的研究 34-35
2.1 溶解度的测定 34
2.1.1 测定方法 34
2.1.2 实验结果与讨论 34
2.2 DSC分析 34-35
2.3 油／水分配系数 35
2.3.1 油／水分配系数的测定 35
2.3.2 用油水分配系数等预测药物的经皮渗透性 35
3 长春西汀经皮渗透性的研究 35-48
3.1 体外经皮渗透实验中接收液的选择 36-39
3.1.1 实验方法 36-37
3.1.2 实验结果与讨论 37-39
3.2 渗透促进剂对药物经皮渗透的影响 39-41
3.2.1 氮酮对药物经皮渗透的影响 39-40
3.2.2 挥发油对药物经皮渗透的影响 40-41
3.3 长春西汀经皮途径的探讨及皮肤各层对经皮渗透的影响 41-44
3.3.1 实验方法 41-42
3.3.2 结果与讨论 42-44
3.4 渗透促进剂的促渗机理研究 44-48
3.4.1 利用扩散系数、分配系数、渗透系数进行研究 44-46
3.4.2 利用类脂液晶进行研究 46-48
4 本章小结 48-50
第二章 长春西汀透皮吸收贴剂的研究 50-76
1 体外分析方法的建立 50
1.1 贴剂体外经皮渗透实验方法 50
1.2 贴剂含量测定方法 50
1.3 贴剂体外释放度的测定 50
1.3.1 紫外分析方法的建立 50
1.3.2 体外释放度的测定方法 50
2 透皮贴剂粘性测定方法的建立 50-51
2.1 初粘力 51
2.2 内聚力 51
3 数据分析方法 51
4 长春西汀单层压敏胶贴剂的制备 51-71
4.1 制备工艺 51
4.2 单因素考察实验 51-64
4.2.1 压敏胶类型 52-56
4.2.2 增塑剂及交联剂对压敏胶粘性的影响 56-59
4.2.3 不同类型促渗剂对贴剂经皮渗透的影响 59-62
4.2.4 促渗剂与丙二醇(PG)的协同作用对贴剂经皮渗透的影响 62-63
4.2.5 药物含量与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)对贴剂经皮渗透的影响 63-64
4.3 球面对称设计优化处方 64-71
4.3.1 球面对称设计法的基本原理 64-65
4.3.2 球面对称设计法的实验方法与结果 65-71
4.3.3 讨论 71
5 长春西汀双层及三层压敏胶贴剂的研究 71-74
5.1 双层贴剂的制备方法 71-72
5.2 三层贴剂的制备方法 72
5.3 单层、双层与三层贴剂的经皮渗透性研究 72
5.4 双层透皮贴剂的质量考察 72-74
5.4.1 含量测定 73
5.4.2 粘性测定 73
5.4.3 体外释放度的测定 73
5.4.4 稳定性考察 73
5.4.5 刺激性实验 73-74
6 本章小结 74-76
第三章 长春西汀微乳给药系统的研究 76-104
1 微乳的形成机理及结构理论 76
1.1 微乳的形成机理 76
1.2 微乳的结构机理 76
1.2.1 双重膜理论 76
1.2.2 几何排列理论 76
1.2.3 R比理论 76
2 微乳的制备 76-89
2.1 处方设计原则 76
2.2 油相的初步选择 76-77
2.2.1 实验方法 76-77
2.2.2 实验结果 77
2.3 表面活性剂的选择 77
2.4 助表面活性剂的选择 77-78
2.5 微乳制剂的制备方法 78
2.5.1 直接乳化法 78
2.5.2 可乳化油法 78
2.6 伪三元相图的绘制 78-79
2.7 以Cremophor EL~(?)为表面活性剂制备微乳 79-82
2.7.1 伪三元相图的绘制 79-80
2.7.2 油相的选择 80-81
2.7.3 微乳体外经皮渗透实验 81-82
2.8 以Labrosol~(?)为表面活性剂制备微乳 82-89
2.8.1 伪三元相图的绘制 82
2.8.2 油相的确定 82-84
2.8.3 PFG-NMR技术在自扩散系数测定中的应用 84-87
2.8.4 微乳体外经皮渗透实验 87-89
2.9 添加剂对微乳的影响 89
3 微乳的理化性质考察 89-93
3.1 粘度的测定 89-90
3.1.1 测定方法 89-90
3.1.2 结果与讨论 90
3.2 粒径的考察 90-91
3.2.1 测定方法 90
3.2.2 结果与讨论 90-91
3.3 电导率的测定 91-92
3.3.1 实验方法 91-92
3.3.2 结果与讨论 92
3.4 折光率-变化趋势 92-93
3.4.1 实验方法 92
3.4.2 结果与讨论 92-93
4 单纯形网格优化法优化处方 93-97
4.1 单纯形优化方法 93
4.2 以Labrasol为表面活性剂的微乳体系的优化 93-96
4.2.1 实验方法 93-94
4.2.2 结果与讨论 94-96
4.3 以Cremophor EL为表面活性剂的微乳体系的优化 96-97
4.3.1 实验方法 96
4.3.2 结果与讨论 96-97
5 促渗剂对微乳的影响 97-98
6 优化微乳的稳定性考察 98-100
6.1 实验方法 99
6.2 结果与讨论 99-100
6.2.1 物化性质 99
6.2.2 透明稳定区域 99
6.2.3 粒径 99-100
6.2.4 粒子形态 100
7 本章小结 100-104
第四章 HaCaT细胞在透皮给药系统研究中的应用 104-124
1 皮肤细胞培养在药物透皮吸收领域的应用 104-105
1.1 筛选治疗皮肤病的活性物质 104
1.2 利用黑色素细胞筛选美白产品 104
1.3 在皮肤毒理学研究中的应用 104
1.4 在药物经皮渗透性研究中的应用 104
1.5 在药物经皮代谢研究中的应用 104-105
1.6 在转基因研究领域中的应用 105
2 角质形成细胞-HaCaT细胞 105
2.1 HaCaT细胞的来源 105
2.2 HaCaT细胞的研究应用领域 105
3 HaCaT细胞用于长春西汀微乳皮肤刺激性及毒性的研究 105-112
3.1 MTT法研究细胞的存活率 105-108
3.1.1 实验原理 105-106
3.1.2 实验方法 106
3.1.3 结果与讨论 106-108
3.2 LDH法研究细胞膜的通透性变化 108-110
3.2.1 实验原理 108
3.2.2 实验方法 108-109
3.2.3 结果与讨论 109-110
3.3 IL-1α释放的测定 110-111
3.3.1 实验原理 110
3.3.2 实验方法 110
3.3.3 结果与讨论 110-111
3.4 讨论 111-112
4 HaCaT细胞研究药物的经皮代谢行为 112-121
4.1 研究药物经皮代谢行为的意义 112
4.2 研究药物经皮代谢行为的方法 112
4.3 代谢物及内标的合成 112-114
4.3.1 长春西汀的代谢途径 112
4.3.2 阿朴长春胺酸的合成方法 112-113
4.3.3 阿朴长春胺酸甲酯的合成方法 113-114
4.4 分析方法的建立 114-117
4.4.1 质谱条件、质谱分析与色谱条件 114-116
4.4.2 长春西汀与AVA含量测定方法 116-117
4.4.3 药物的稳定性考察 117
4.5 长春西汀在HaCaT细胞中的代谢 117-119
4.5.1 实验方法 117-118
4.5.2 结果与讨论 118-119
4.6 长春西汀在HaCaT细胞匀浆中的代谢 119-121
4.6.1 实验方法 119
4.6.2 结果与讨论 119-121
5 本章小结 121-124
第五章 电致孔和低频超声在长春西汀经皮渗透中的研究 124-139
1 电致孔在长春西汀经皮渗透中的应用 124-131
1.1 关于电致孔 124
1.2 电致孔的影响因素 124
1.3 电致孔对长春西汀经皮渗透的影响 124-129
1.3.1 实验仪器 124-125
1.3.2 实验方法 125
1.3.3 结果与讨论 125-129
1.4 电致孔产生的依据及促渗机理 129-131
1.4.1 较大的、可逆性的透皮流量的增加 129-130
1.4.2 电泳、电渗和扩散 130
1.4.3 转移数目及电阻分析 130
1.4.4 穿透通道的显微观察-脉冲电场诱致角质层通道的荧光显微观察 130-131
1.4.5 电致孔产生依据及促渗机理的总结 131
2 低频超声在长春西汀经皮渗透中的应用 131-135
2.1 关于低频超声的研究 131-132
2.1.1 研究综述 131-132
2.1.2 超声导入透皮给药的机制 132
2.2 低频超声的影响因素 132
2.3 超声导入对长春西汀经皮渗透的影响 132-134
2.3.1 实验仪器，同电致孔实验中所用的物理促渗仪 132
2.3.2 实验方法 132
2.3.3 结果与讨论 132-134
2.4 低频超声促渗的理论研究-超声促渗的定量模型 134-135
3 电致孔、低频超声及渗透促进剂在长春西汀经皮渗透中的联合应用 135-136
3.1 实验方法 135-136
3.2 结果与讨论 136
4 本章小结 136-139
第六章 长春西汀微乳透皮给药系统的乳猪体内药物动力学研究 139-163
1 材料与仪器 139
1.1 药物与试剂 139
1.2 仪器 139
2 体内药物分析方法的建立 139-145
2.1 色谱条件 139-140
2.2 标准溶液的配制 140
2.3 血浆样品的处理 140
2.4 色谱系统的适用性实验 140-143
2.5 最低定量限 143
2.6 标准曲线的制备 143-144
2.7 提取回收率 144
2.8 稳定性的考察 144
2.9 方法的精密度和准确度 144-145
3 药代动力学研究方法与结果 145-155
3.1 研究对象 145
3.2 随机原则 145
3.3 给药及采血方案 145
3.4 血药浓度测定结果 145-146
3.4.1 长春西汀静脉注射给药的血药浓度测定结果 145-146
3.4.2 长春西汀微乳透皮给药的血药浓度测定结果 146
3.5 乳猪静脉注射给药和微乳透皮给药后的药-时曲线比较 146-147
3.6 数据处理 147-155
3.6.1 隔室模型统计结果 147-148
3.6.2 非隔室模型统计结果 148-149
3.6.3 长春西汀微乳透皮给药的生物利用度 149-150
3.6.4 体内外相关性 150-154
3.6.5 比较隔室模型与非隔室模型的统计结果 154-155
4 讨论 155-157
4.1 关于GC-MS方法的应用 155
4.2 关于隔室模型的确定 155-156
4.3 关于不同受试体药动学参数的比较 156
4.4 关于生物利用度的比较 156-157
5 本章小结 157-163
全文结论 163-166
致谢 166-167
作者简介 167-174
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