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格列齐特关键中间体顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺的合成

作　者: 张柯华
导　师: 周后元
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 二甲酰亚胺关键中间体格列齐特环戊烷甲酸顺式构型环戊二烯二氯乙酰氯分离和鉴定口服降血糖药 Leuckart反应
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要

格列齐特是第二代磺酰脲类口服降血糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）。 3-氮杂双环[3.3.0]辛烷1是合成格列齐特的关键中间体。它合成的难点是双环顺式构型的建立。国内工业生产方法是以环己酮为原料经五步反应合成中间体1，2-环戊烷二甲酸，再经过三步反应完成顺式构型的建立和氮杂五元环的合成。环己酮为原料总共需要八步反应才能完成关键中间体1的合成。因此，研究1和其中间体的合成新方法是有实际意义的。我们以廉价的环戊二烯二聚体（7-10元/kg）和二氯乙酰氯（17元/kg）为原料设计了1的中间体顺式-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-酮5和顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺4新合成路线。环戊二烯二聚体裂解所得的环戊二烯与由二氯乙酰氯和三乙胺作用产生的二氯乙烯酮进行2+2环加成反应制备7，7-二氯双环[3.2.0]庚烷-2-烯-6-酮38。一步反应完成了目标物七碳结构的组建。 38在NaOH水溶液中进行开环反应制备顺式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸40，紧接着催化氢化还原双键制备41。总共三步反应完成了新设计的合成路线中顺式构型的建立和关键中间体41的制备。 41在70-80％的甲酸中水解高产率得到2-甲酰基环戊烷甲酸和其互变异构体；在Leuckart反应条件下得到还原胺化再环合的产物顺式-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-酮5。这两个实验研究结果为我们继续进行41的二氯甲基这一可视为潜在醛基的基团转换奠定了基础。 41和羟胺在水中回流制备顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56。该方法的反应试剂简单易得，反应溶剂价格十分低廉，反应操作简便，反应粗品可用重结晶的方法纯化。这些优点使41制备56的方法为氮杂五元环的合成增添了一种实用的新方法。56进行低压氢化方便制备4。十卜—— OO ／＿＿COOH／＿－car＊x＿＿N ＜——＜ N－OH—— NH — —～mo、一丫一丫 41 56 i 4 H 41制备56是本文研究的新颖合成方法。它的反应机理包括41的二氯甲基与羟胺发生的取代、碳的氧化态改变和环合三个过程。我们采用改变41和羟胺反应的实验条件分离不同中间体的方法对反应机理进行了研究：3一羟基一个防基上一氮杂双环［3．3刀】辛烷上一酮69的分离和鉴定，为41生成56包括一步氧化过程的机理提供了依据；顺式上一股甲基环戊烷甲酸＊七1和顺式一，2一环戊烷二甲酸＊．7的分离和鉴定，为41和羟胺作用生成反应中间体顺式一2一氰基环戊烷甲酸＊－67再转化为56的机理提供了实验证据。 O 。M w－COOH u。COOH ＜D ＊一＊H（D 二D Mx xH Mx”CH二NOH””COOH b日 N一OH CIS，61 CIS－I 反式上一二氯甲基环戊烷甲酸50和羟胺水中反应中等收率制备反式1，2一环戊烷二甲酸trans．7并从反应馄合物中分离得到反式一2一防甲基环戊烷甲酸trans－61、反式一2一氰基环戊烷甲酸trans－60。这也为41和羟胺作用生成反应中间体顺式一2一氰基环戊烷甲酸讪67再转化为56的机理提供了间接的证据。 t～－COOH t～ MrCOOH t～ xeCOOH Mx’‘”CH。NOH””“CN”’‘’COOH h＊us－61 tr＊us－67 汀＊us－7 合成新工艺和反应机理研究中的化合物结构经光谱鉴定和／或元素分析确证。

全文目录

中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
第一章前言  11-20
  1．1 糖尿病简介  11-12
  1．2 胰岛素的作用  12
  1．3 糖尿病的药物治疗  12-18
    Ⅰ型糖尿病的治疗  12
    Ⅱ型糖尿病的治疗  12-18
      a）双胍类  12-13
      b）磺酰脲类  13-15
      c）非磺酰脲类  15-16
      d） α-葡萄糖苷酶抑制剂  16-17
      e）噻唑烷二酮类  17-18
  1．4 磺酰脲类药物格列齐特（Gliclazide）  18-20
第二章文献的合成方法和本文合成路线的设计  20-31
  2．1 顺式-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷1以及其中间体合成方法  20-27
    2．1．1 构建五元碳环的合成方法  21-23
      2．1．1．1 顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺4的合成和还原  21
      2．1．1．2 1，2-环戊烷二甲酸的合成  21-23
        2．1．1．2．1 1，3-二溴丙烷和丙二酸二乙酯为原料  21-22
        2．1．1．2．2 庚二酸为原料  22
        2．1．1．2．3 环己酮缩环合成法  22-23
    2．1．2 采用现成五元碳环的合成方法  23-27
      2．1．2．1 环戊酮为原料合成1，2-环戊烷二甲酸  23-24
      2．1．2．2 顺式-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷-2-酮5的合成  24-25
      2．1．2．3 顺式-3-氮杂双环[3．3．0]-辛烷采用1，3-偶极环加成的方法合成  25-27
  2．2 顺式-1．2-环戊烷二甲酰亚胺4和顺式-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷-2-酮5新的合成路线设计  27-31
    2．2．1 原料的选择  27
    环戊二烯为原料  27-28
    二氯乙酰氯作为原料  28
    2．2．2 环戊烷邻二取代基顺式构型的建立  28-29
      2．2．2．1 七碳结构单元的组建  28
      2．2．2．2 环戊烷邻二取代基顺式构型的建立  28-29
    2．2．3 新的合成路线设计  29-31
第三章实验结果和讨论  31-64
  第一部分原料2-二氯甲基环戊烷甲酸的制备  31-34
    3．1 7，7-二氯双环[3．2．0]庚烷-2-烯-6-酮38的合成  31-32
    3．2 7，7-二氯双环[3．2．0]庚烷-6-酮44的合成  32
    3．3 顺式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸40的制备  32-33
    3．4 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41的制备  33-34
    3．5 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50的制备  34
  第二部分顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41的水解以及其类似物和羟胺反应的研究  34-44
    3．6 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41的二氯甲基水解为醛的反应  34-37
    3．7 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41在leuckart条件下的反应  37-38
    3．8 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺反应  38-39
    3．9 2-甲酰基环戊烷甲酸42和其互变异构体55的混合物与过量羟胺的反应  39-41
    3．10 顺式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸40和羟胺反应  41-42
    3．11 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺作用生成顺式-1，2-环戊烷二甲酸cis-7的反应  42-44
  第三部分反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50和羟胺的反应的研究  44-53
    3．12 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50和羟胺的反应  44-53
  第四部分顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺反应的反应机理的研究  53-60
    3．13 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和过量羟胺反应生成顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56的反应机理  53-60
      3．13．1 碳氮（-C-NHOH）单键被羟胺氧化为肟的确定以及包括氧化过程的反应机理的推测  53-55
      3．13．2 顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67作为反应中间体的提出和实验证明  55-59
        3．13．2．1 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和过量的羟胺在水中反应能否生成顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67?  55
        3．13．2．2 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺在水中反应转化为顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67的间接依据  55
        3．13．2．3 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺在水中反应转化为顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67的直接依据  55-58
        3．13．2．4 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺在水中反应转化为顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67并进一步与羟胺反应转化为顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56的实验证明  58
        3．13．2．5 2-甲酰基环戊烷甲酸42和羟胺于弱酸性的水中室温反应生成顺式-2-肟甲基环戊烷甲酸cis-61的实验  58-59
      3．13．3 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41和羟胺反应经过顺式-2-氰基环戊烷甲酸cis-67生成顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56的反应机理的推测  59-60
  第五部分目标物的合成以及新合成方法总结  60-64
    3．14 顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56还原为顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺4  60-61
    3．15 顺式-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷1的各种中间体合成新方法的总结  61-64
      方法一：二氯甲基的胺化还原环合法（包括原料顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41的制备）  61
      方法二：二氯甲基的羟胺取代“氧化”环合法一  61-62
      方法三：二氯甲基水解羟胺加成“氧化”环合法  62
      方法四：二氯甲基的羟胺取代“氧化”环合法二  62-63
      方法五：顺式双羧酸法  63
      方法六：反式双羧酸法  63-64
第四章实验结果  64-83
  实验1 7，7-二氯双环[3．2．0]庚烷-2-烯-6-酮38的合成  64
  实验2 7，7-二氯双环[3．2．0]庚烷-6-酮44的合成  64-65
  实验3 环戊烯43的制备  65
  实验4 顺式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸40的制备  65-66
  实验5 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41的制备  66-67
    方法一  66
    方法二  66
    方法三  66-67
  实验6 反式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸甲酯trans-47的制备  67
  实验7 反式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸trans-49的制备  67
  实验8 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50的制备  67-68
  实验9 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41在浓硫酸中水解的尝试  68
  实验10 顺式-2-二氯甲基环戊烷甲酸41水解制备2-甲酰基环戊烷甲酸42和其互变异构体55  68-69
  实验11 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50在70％甲酸中水解的尝试  69
  实验12 顺式-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷-2-酮5的制备  69-70
  实验13 顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56的制备  70-72
    方法一  70
    方法二  70-71
    方法三  71
    方法四  71-72
  实验14 顺式-N-羟基-1，2-环戊-3-烯二甲酰亚胺58的制备  72
  实验15 顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺4的制备  72-74
    方法一  72-73
    方法二  73
    方法三  73-74
  实验16 顺式-1，2-环戊烷二甲酸cis-7的制备  74-75
    方法一  74
    方法二  74-75
  实验17 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50和3倍摩尔数的羟胺反应制备反式-1，2-环戊烷二甲酸trans-7和2-肟甲基环戊烷甲酸61  75-76
  实验18 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50和3倍摩尔数的羟胺反应生成（Z）-2-氯代亚甲基环戊烷甲酸65、（E）-2-氯代亚甲基环戊烷甲酸66、2-氰基环戊烷甲酸67、反式-1，2-环戊烷二甲酸trans-7和顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56  76-78
  实验19 反式-2-二氯甲基环戊烷甲酸50和1．2倍摩尔数的羟胺反应生成（Z）-2-氯代亚甲基环戊烷甲酸65、（E）-2-氯代亚甲基环戊烷甲酸66、2-氰基环戊烷甲酸67和顺式-2-肟甲基环戊烷甲酸cis-61  78-79
  实验20 3-羟基-4-肟基-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷-2-酮69的制备  79-80
  实验21 顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56和羟胺反应不能制备3-羟基-4-肟基-3-氮杂双环[3．3．0]辛烷-2-酮69  80
  实验22 顺式-2-肟甲基环戊烷甲酸cis-61的制备  80-82
  实验23 顺式-2-肟甲基环戊烷甲酸cis-61和羟胺水中反应制备顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56  82-83
第五章全文总结  83-85
参考文献  85-88
致谢  88-89
附录（化学结构式）  89-91
附录（谱图）  91-126

格列齐特关键中间体顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺的合成

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