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雷诺嗪对豚鼠心律失常及心功能影响的实验研究

作　者: 王国涛
导　师: 杨萍
学　校: 吉林大学
专　业: 内科学
关键词: 雷诺嗪膜片钳晚钠电流心律失常心功能
分类号: R965
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的:缺血性心脏病多合并心律失常及心功能不全,最近研究发现心肌缺血时出现持续晚钠电流,从理论上讲如果对晚钠电流进行抑制,不但减少心绞痛发作,而且能够减少心律失常的发生、保护心功能,是一个全新机制的多靶点的治疗冠心病用药。本文拟通过晚钠电流抑制剂---雷诺嗪(Ranolazine)对豚鼠心脏乳头肌动作电位(AP)及收缩力,对豚鼠心室肌细胞钠电流(INa+)和晚钠电流(INa/L)及延迟整流钾电流(Ik+)的影响,配合其对钙电流(L-ICa)阻滞作用的研究,探讨雷诺嗪对豚鼠在体、离体缺血-再灌注模型的心功能及心律失常的影响及其作用机制。方法:通过在体缺血再灌注及离体Langendorff模型灌流方法,观察雷诺嗪对SOD、MDA、再灌注心律失常影响;血流动力学改变;心肌组织中钙离子含量;常规玻璃微电极法记录豚鼠乳头肌动作电位,观察模拟缺氧条件下的雷诺嗪对动作电位参数APA、APD50、APD90及心肌收缩力的影响;采用主动脉逆行灌流法酶解分离豚鼠单个心室肌细胞,全细胞膜片钳技术记录正常钠电流(INa+)、晚钠电流(INa/L)、迟整流钾电流(Ik+)和L型钙通道电流(L-Ica)作为对照,观察不同剂量的雷诺嗪对钠电流(INa+)、晚钠电流(INa/L)和延迟整流钾电流(Ik+)及L型钙通道电流(L-Ica)的影响。结果:雷诺嗪可增强SOD活性,可以对抗H2O2模拟的缺血-再灌注损伤过程的作用,减少再灌注心律失常;可降低H2O2引起的豚鼠乳头肌动作电位动时程的增加和增强心肌收缩力,对动作电位振幅(APA)无影响;改善在体心肌缺血再灌注的LVEDP,不影响心率;可以改善离体心肌LVDP和士dp/dPmax等心肌收缩性指标,并且呈剂量依赖性;能够降低缺血-再灌注受损心肌组织的钙含量;中大剂量雷诺嗪可降低晚钠电流(INa/L);大剂量雷诺嗪可以可明显降低豚鼠心室肌细胞钠电流(INa+)、延迟整流钾电流(Ik+)和L型钙通道电流(L-Ica)幅值,且具有剂量依赖性。当加入雷诺嗪1μM·L-1、10μM·L-1和100μg·L-1 3分钟后,与正常对照组比较,各离子电流分别为:①、钠其峰值电流量和中剂量分别为(99.50±11.13和96.38+-10.35 pA/pF,n=6)无统计学意义(p>0.05),大剂量峰值电流为(79.88±9.88,pA/pF,n=6)具有显著的统计学意义(p<0.05),翻转电位约在+10 - +20mV;②、小剂量对晚钠电流峰值成份为(3.96±0.23 ,pA/pF,n=6) p>0.05)中剂量和大剂量峰值电流为(3.40±0.24和3.03±0.21,pA/pF,n=6)(p<0.01和P<0.001);与正常组相比H2O2使心室肌细胞通道开放时间,开放概率明显增加(p<0.01),关闭时间明显降低(p<0.01);③、钾峰值电流小剂量和中剂量分别为(21.67±3.78和18.56±4.78 pA/pF,n=6)无统计学意义(p>0.05),大剂量为(18.00±2.78 pA/pF,n=6 )具有显著的统计学意义(p<0.05);通道开放时间,开放概率以及关闭时间与正常组相比无统计学意义(p>0.05)。④、钙峰值电流分别为(-310.5±60.6、-270.6±50.2和-210.3±30.5 pA,n=8),大剂量组具有统计学意义(p<0.01)。结论:1雷诺嗪可减少再灌注心律失常、降低LVEDP水平、改善心肌僵硬度,减少缺血-再灌注心肌组织的钙含量,能改善心脏舒张功能。2雷诺嗪可降低H2O2引起的豚鼠乳头肌动作电位动时程的增加,且呈剂量依赖性,可改善H2O2引起的豚鼠的心肌收缩力降低。3雷诺嗪大剂量(100μg·L-1)可以抑制快钠通道,有Ⅰ类抗心律失常药物的特性,小剂量对快钠通道无明显昨用;中、大剂量(10μg·L-1以上)可明显抑制晚钠通道,改善缺血心肌心功能及抑制心律失常。4雷诺嗪(100μg·L-1)可明显抑制钾通道,并呈剂量依赖性,可以抗室性、房性心律失常,类似Ⅲ类抗心律失常药物。5雷诺嗪可剂量依赖性的降低豚鼠心室肌细胞L-Ica幅值。阻滞经L型钙通道的Ca2+内流,降低胞浆内的Ca2+浓度,改善心脏舒张功能。

全文目录

内容提要  4-8
英文缩略词表  8-10
第1章文献综述  10-25
  1 导言  10
  2 平台期钠电流及其多种特性  10-13
  3 窗电流与非窗电流平台期的不同点  13-16
  4 INAL 的药理学  16-17
  5 INAL 的病理生理学  17-20
  6 INAL 阻滞的效应  20-22
  7 INAL 与心脏疾病  22-24
  8 结论  24-25
第2章雷诺嗪对在体心肌缺血-再灌注损伤心律失常及心功能的保护作用  25-32
  1 实验材料  25
  2 实验方法  25-27
  3 实验结果  27-29
  4 讨论  29-31
  5 结论  31-32
第3章雷诺嗪对模拟离体心肌缺血—再灌注损伤心功能的保护作用  32-39
  1 实验材料  32
  2 实验器材  32-35
  3 结果  35-36
  4 讨论  36-38
  5 结论  38-39
第4章盐酸雷诺嗪对豚鼠乳头肌动作电位及收缩力的影响  39-47
  1 实验材料  39
  2 实验方法  39-41
  3 实验结果  41-44
  4 讨论  44-46
  5 结论  46-47
第5章雷诺嗪对全细胞及单通道钠离子通道电流的作用  47-66
  第一节雷诺嗪对豚鼠心室肌细胞全细胞钠通道的作用  47-57
    1 实验材料  47-48
    2 实验方法  48-52
    3 结果  52-57
  第二节雷诺嗪对豚鼠心室肌细胞钠单通道的作用  57-66
    1 材料与方法（同第一篇）  57
    2 动物药品与仪器  57
    3 结果  57-62
    4 讨论  62-65
    5 结论  65-66
第6章雷诺嗪对心室肌细胞钾电流的作用  66-71
  1 材料和方法  66-67
  2 结果  67-69
  3 讨论  69-70
  4 结论  70-71
第7章雷诺嗪对心室肌细胞钙电流的作用  71-76
  1 材料和方法  71-72
  2 结果  72-74
  3 讨论  74-75
  4 结论  75-76
创新点  76-77
参考文献  77-95
攻博期间发表的学术论文  95-96
致谢  96-97
中文摘要  97-101
ABSTRACT  101-105

雷诺嗪对豚鼠心律失常及心功能影响的实验研究

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