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复方羊藿三七片主成分肠吸收动力学研究

作　者: 蔡垠
导　师: 贾晓斌
学　校: 江苏大学
专　业: 生药学
关键词: 复方羊藿三七片肠吸收动力学大鼠在体肠灌注模型 Caco-2细胞模型中药剂型设计
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
下　载: 355次
引　用: 3次
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内容摘要

药物剂型是药物使用的必备形式。药物剂型设计合理与否直接影响到临床药效的发挥。中药复方是中医药用药之一大特色,其主要给药方式一口服给药必须经过胃肠吸收才能发挥全身作用。中药复方剂型设计多依据于临床用药需求以及病人的依从性、药物的理化性质,很少有从药物肠吸收特性角度设计中药复方剂型。本研究以复方羊藿三七片为模型药物,利用大鼠在体肠灌注模型和Caco-2细胞模型对其主成分肠吸收动力学进行研究,提供中药体内过程的参数,为进一步开发中药新剂型、研制高质量的中药新制剂提供依据。1本论文首先制备了模型药物,并对模型药物进行质量控制。复方羊藿三七片由淫羊藿和三七组成。以淫羊藿中5种黄酮类成分和三七中3种皂苷类成分为指标,采用HPLC-DAD-ELSD的方法对受试药物进行质量控制,保证受试药物含量的稳定性。以淫羊藿苷计,每101.3mg淫羊藿提取物,112.0mg复方羊藿三七提取物中则含淫羊藿苷3.38mg,而112.0mg复方羊藿三七提取物中所含有的三七中三种皂苷类成分的量则与16.90mg三七提取物相当。即淫羊藿苷、三七提取物、朝鲜淫羊藿提取物、复方羊藿三七提取物的用量比为3.38:16.90:101.3:112.0。2建立了大鼠在体肠灌注模型,首次对中药复方羊藿三七片主成分的肠吸收动力学进行研究。（1）化合物的稳定是药物研究的必要性。为了保证Caco-2细胞模型实验及大鼠肠灌注实验的准确可靠,首先对化合物的化学稳定性进行了考察。采用恒温法,以pH值为5.5～8.0的Hank’s平衡盐溶液（HBSS）作为溶解介质,在37℃+0.5℃条件下考察几种受试化合物在12小时内的稳定性。计算反应降解常数,实验结果表明所考察的淫羊藿苷,朝鲜淫羊藿提取物中淫羊藿苷,复方羊藿三七提取物中淫羊藿苷,三七提取物中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1在pH值为5.5～8.0的HBSS中均比较稳定,可以进行相应的在体离体实验。（2）对大鼠在体肠灌流样品的分析方法学进行了研究。建立了淫羊藿苷、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1大鼠在体肠灌注样品的HPLC测定方法。实验结果表明,淫羊藿苷、三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Rb1线性好,精密度、重复性、稳定性、回收率符合要求,所建方法可行。（3）应用大鼠在体肠灌注模型分别研究了单体淫羊藿苷、淫羊藿药材中淫羊藿苷、复方中淫羊藿苷、三七中三种皂苷类成分的肠吸收动力学。结果表明单体淫羊藿苷十二指肠和空肠具有远远大于吸收较好的普萘洛尔（P^*eff＞3.5）的表观渗透系数是因为淫羊藿苷在肠内被快速代谢成两种代谢产物。淫羊藿中及复方羊藿三七中淫羊藿苷在各肠段的表观渗透系数和消除百分率较淫羊藿苷单体的低。淫羊藿药材中淫羊藿苷和复方羊藿三七中淫羊藿苷的表观渗透系数及消除百分率与单体淫羊藿苷有显著性差异,而淫羊藿药材中淫羊藿苷与复方羊藿三七中淫羊藿苷就各肠段的表观渗透系数和消除百分率并没有显著性差异。总的来说,复方羊藿三七中淫羊藿苷会因淫羊藿中其他黄酮苷类成分竞争LPH酶的水解作用而使淫羊藿苷水解受到抑制,但其在肠段表现出的表观渗透系数和消除百分率主要还是因为酶的水解作用。3建立了Caco-2细胞培养模型,首次应用此模型对复方羊藿三七片中主成分的吸收转运情况。20μM淫羊藿苷的表观渗透系数为（0.624±0.032）×10^-6cm·s^-1,淫羊藿苷的表观渗透系数值不大,其肠吸收不是很好。而且试验发现淫羊藿苷B到A侧的渗透系数远远大于A到B侧的渗透系数（20μM,4.83倍）,提示淫羊藿苷在小肠吸收转运的过程中可能会小肠上皮细胞所含的转运蛋白外排。淫羊藿苷单体吸收机制研究表明淫羊藿苷可能存在P-gp转运蛋白的外排作用。淫羊藿药材中淫羊藿苷或者复方羊藿三七中淫羊藿苷AP-BL侧及BL-AP侧的渗透系数较淫羊藿苷单体时的渗透系数小,外排作用减弱,透膜性也降低。综上,复方羊藿三七片中黄酮苷类成分淫羊藿苷在肠道会受到LPH酶的水解作用和P-gp转运蛋白的外排作用,吸收不好。同时,复方中另一类主要成分—三七中的皂苷类成分的吸收也较差。因此,必须通过现代剂型设计方法减少复方羊藿三七中黄酮类成分在胃肠道的代谢,改善黄酮类成分和皂苷类成分的膜转运来改善临床疗效。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-13
第一章中药剂型设计研究进展  13-30
  1.1 根据临床用药需求设计中药剂型  13-14
  1.2 根据药物基本性质设计中药剂型  14-15
  1.3 根据五方便的要求选择设计中药剂型  15
  1.4 根据药物的生物药剂学和药物动力学方面特征设计中药剂型  15-17
  1.5 口服药物吸收的研究方法  17-25
    1.5.1 体外法  17-21
    1.5.2 在体法  21-25
  1.6 模型药物复方羊藿三七的研究进展  25-26
  1.7 小结  26-30
第二章模型药物复方羊藿三七片的制备及质量控制  30-37
  2.1 材料  30
  2.2 方法与结果  30-34
  2.3 讨论  34-35
  2.4 本章讨论和小结  35-37
第三章化合物在HBSS溶液中的稳定性研究  37-46
  3.1 淫羊藿苷在Hank's平衡盐溶液中的稳定性实验  37-39
    3.1.1 材料  37
    3.1.2 方法与结果  37-39
  3.2 朝鲜淫羊藿中淫羊藿苷在Hank’s平衡盐溶液中的稳定性实验  39-40
    3.2.1 材料  39
    3.2.2 方法与结果  39-40
  3.3 羊藿三七中的淫羊藿苷在Hank’s平衡盐溶液中的稳定性实验  40-42
    3.3.1 材料  40-41
    3.3.2 方法与结果  41-42
  3.4 三七中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1在Hank’s平衡盐溶液中的稳定性实验  42-45
    3.4.1 材料  42-43
    3.4.2 方法与结果  43-45
  3.5 本章讨论和小结  45-46
第四章大鼠在体肠灌注样品分析方法学建立  46-58
  4.1 淫羊藿苷单体大鼠在体肠灌注实验分析方法学建立  46-49
    4.1.1 材料  46
    4.1.2 方法与结果  46-49
  4.2 淫羊藿提取物大鼠在体肠灌注实验分析方法学建立  49-52
    4.2.1 材料  49
    4.2.2 方法与结果  49-52
  4.3 复方羊藿三七提取物大鼠在体肠灌注实验分析方法学建立  52-55
    4.3.1 材料  52
    4.3.2 方法与结果  52-55
  4.4 三七提取物大鼠在体肠灌注实验分析方法学建立  55-57
    4.4.1 材料  55
    4.4.2 方法与结果  55-57
  4.5 本章讨论和小结  57-58
第五章大鼠在体肠灌注模型研究中药复方羊藿三七片主成分肠吸收动力学  58-77
  5.1 单体淫羊藿苷肠吸收动力学研究  58-64
    5.1.1 材料  58-59
    5.1.2 方法与结果  59-63
    5.1.3 讨论  63-64
  5.2 淫羊藿中淫羊藿苷的肠吸收动力学研究  64-67
    5.2.1 材料  64
    5.2.2 方法与结果  64-67
    5.2.3 讨论  67
  5.3 复方羊藿三七中淫羊藿苷肠吸收动力学研究  67-70
    5.3.1 材料  67-68
    5.3.2 方法与结果  68-70
    5.3.3 讨论  70
  5.4 三七提取物中主成分肠吸收动力学研究  70-72
    5.4.1 材料  70
    5.4.2 方法与结果  70-72
    5.4.3 讨论  72
  5.5 本章讨论和小结  72-77
第六章 Caco-2细胞模型研究中药复方羊藿三七片主成分肠吸收动力学  77-87
  6.1 材料  77-78
  6.2 方法  78-80
    6.2.1 Caco-2细胞单层模型的建立  78
    6.2.2 转运实验过程  78-79
    6.2.3 单体淫羊藿苷的转运实验  79
    6.2.4 淫羊藿提取物中淫羊藿苷的转运实验  79
    6.2.5 复方羊藿三七提取物中淫羊藿苷的转运实验  79-80
    6.2.6 数据分析  80
  6.3 结果  80-83
  6.4 讨论  83-84
  6.5 本章讨论与小结  84-87
第七章结语  87-90
  7.1 全文结论  87-88
  7.2 主要创新之处  88
  7.3 工作展望  88-90
致谢  90-91
硕士期间发表文章一览  91-92

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