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HPLC-MS/MS法测定人血浆中阿坎酸钙浓度及人体药代动力学研究

作　者: 罗鸣
导　师: 秦永平
学　校: 四川大学
专　业: 临床检验诊断学
关键词: 阿坎酸钙 药代动力学 高效液相色谱 质谱 血药浓度
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


第一部分HPLC-MS／MS法测定血浆中阿坎酸钙浓度方法学研究目的建立人血浆中阿坎酸钙（Acamprosate calcium，ACS）的HPLC-MS／MS测定方法。方法采用API 3000 LC／MS／MS液质联用系统。Phenomenex Gemini C18分析柱（50×3.0mm，3μm），流动相为10 mmol．L-1乙酸铵：甲醇=95：5（氨水调pH至7.4），流速为0.2mL／min。样品用乙腈沉淀蛋白，离心，定量取上清液挥干，二氯甲烷洗后进样，按外标法定量。结果标准曲线在2～2048μg．L-1范围内有良好线性，最低定量限为2μg．L-1，ACS的保留时间为2.4min，日内RSD小于4.0％，日间RSD小于11.6％，方法回收率在93％～104％，预处理回收率89.3％～95.6％结论本法具有快速简便，灵敏准确等特点，适用于ACS血药浓度测定及药代动力学、生物利用度研究用第二部分阿坎酸钙人体药代动力学研究目的研究ACS肠溶片的吸收、分布和代谢等规律。方法本研究对12例健康志愿者采用4×4拉丁方随机给药法，分别于四个周期内空腹单次服用低（333mg）、中（666mg）、高剂量（1332mg）及随餐服用中剂量（666mg）阿砍酸钙肠溶片的药代动力学，另12例健康志愿者标准多次服用中剂量（666mg，每8h服药一次，每日3次，连服7天）及10例健康志愿者随餐多次服用中剂量（666mg，随餐5min内服药，白天间隔6h，晚上12h）ACS肠溶片的药代动力学进行研究。采用液-质联用（LC-MS／MS）直接沉淀蛋白测定ACS血药浓度，外标法定量，用DAS 2.0药代动力学软件处理经时血药浓度数据，并对不同组间、性别间的药代动力学参数用SPSS 10.5统计软件进行了比较分析。结果单次服用低、中、高剂量及标准和随餐多次服用ACS的药动学均符合一室开放模型，按一室开放模型计算各组的主要药代动力学参数。单次空腹口服低、中、高三剂量组实测值计算平均Cmax分别为134.8±103.9μg·L-1、297.5±188.1μg·L-1和385.4±155.7μg·L-1；Tmax分别为7.50±2.58 h、7.42±2.15 h和8.083±3.118 h：统计矩计算平均AUC0-t分别为1771.5±323.1μgL-1·h、3708.9±1194.9μgL-1·h、6421.2±2485.7μgL-1·h，T1／2为9.96±4.69 h，10.97±8.60h和11.78±6.15 h：MRT0～t、VRT0～t、V1／F、CL／F和Tlag分别为15.65±2.19 h～17.60±2.47 h、104.48±44.14 h2～119.37±43.39 h2、3069.9±1343.5 L～3248.3±1360.7 L、225.2±99.2 L·h-1～211.7±74.7 L·h-1和2.42±1.14 h～2.87±0.65 h；随餐单次服用666mg ACS肠溶片由于达峰时间长（23.4±15.7 h），多例受试者在吸收、分布和消除相血药浓度点均较少，不能用于拟合药时曲线，未予计算。标准和随餐多次口服中剂量的AUCss、AUC0-t、Cmax、Cmin、Cav、DF分别为3126.0±948.0μgL-1·h和2187.3±1164.4μgL-1·h、13513±5340μgL-1·h和9163±4832μgL-1·h、564.1±138.6μg·L-1和423.2±216.1μg·L-1、419.0±156．7μg·L-1和300.1±164.6μg·L-1、390.8±118.5μg·L-1和273.4±145.6μg·L-1、0.393±0.425和0.459±0.301，Tmax、T1／2、MRT0-t、VRT0-t、V1／F、CL／F分别为8.75±4.05 h和8.30±5.96 h、13.60±10.60 h和8.74±3.35 h、17.14±3.28 h和17.15±2.71 h、128.8±47.7h2和114.8±25.7h2、943.3±513.7 L和1478.8±1185.9 L、60.9±36.0 L·h-1和125.3±89.0 L·h-1。结论SPSS 10.5统计软件比较分析表明：不同性别间的药代动力学参数（除中剂量组CL／F外）差异均无统计学意义；单次给药低、中、高不同剂量组间除AUC、Cz（尾点回归值）、Cmax参数外，其他主要药代动力学参数随剂量改变的差异亦无统计学意义，提示在333～1332 mg剂量范围内ACS药物动力学特征可能具有线性动力学特点。随餐多剂量与标准多剂量给药比较的相对生物利用度为67.8％，Cmax为标准多剂量的75.0％，表明饮食在一定程度上降低ACS的吸收。随餐多剂量早、晚稳态的血药浓度经配对t检验，差异无统计学意义，表明晚上间隔12 h服药对稳态血药浓度无明显影响。

全文目录


一、中文摘要  5-8
二、英文摘要  8-10
三、前言  10-12
四、第一部分 HPLC-MS/MS法测定血浆中阿坎酸钙浓度方法学研究  12-24
  (一) 材料  12-13
    1、仪器  12
    2、试药及其贮备液  12
    3、试剂  12-13
  (二) 方法  13-24
    1、生物样品中ACS浓度的测定的相关文献报道  13
    2、方法学研究  13-22
    3、讨论  22-24
五、第二部分 阿坎酸钙人体药代动力学研究  24-82
  (一) 材料  24-25
    1、仪器  24
    2、试药  24
    3、试剂  24-25
  (二) 方法  25-82
    1、受试者  25-27
    2、给药方法  27-28
    3、试验  28-30
    4、血药浓度测定  30-31
    5、受试者血药浓度测定结果  31-48
    6、药代动力学研究  48-58
    7、统计分析  58-80
    8、结论  80-81
    9、讨论  81-82
六、参考文献  82-83
七、综述  83-96
八、致谢  96

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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