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基于FKBPs结构的促神经生长剂的设计、合成与筛选

作　者: 黄蔚
导　师: 董金华；李松
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 神经退行性疾病 FKBPs 神经营养因子促神经生长剂
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

神经退行性疾病，包括帕金森综合症、阿尔兹海默氏病和亨廷顿氏病等，多发于老年人群，治疗困难，随着人口老龄化的趋势，这类疾病的发病率也不断提高，严重危害了人们的健康。神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)类内源性神经活性蛋白虽然具有显著的促神经生长作用，但蛋白类生物大分子具有生物利用度低、不能透过血脑屏障、不能口服等缺陷，制约了其临床应用。因此，寻找有效的小分子促神经生长剂以克服以上缺陷是治疗这类疾病的一大课题。免疫抑制剂FK506被发现具有促受损神经再生作用，使人们意识到FK506结合蛋白(FKBPs)可能是神经退行性疾病治疗药物作用的新靶点。本论文以FKBPs的配体GPI-1046为基本分子，基于FKBP12的结构设计了一类2，2-二甲基-N-取代二氧代噻唑烷酸酯类化合物，并使用DOCK4.0针对这类化合物的虚拟库基于FKBP52的结构进行计算机辅助药物筛选，合成了评分较高的500个分子中的22个，并进行了体外活性筛选。基于活性筛选结果，并根据生物电子等排原理设计并合成了一类2，2-二甲基-N-取代二氧代恶唑烷酸酯类化合物11个和一类2，2-二甲基-N-取代苯磺酰基恶唑烷酸酯类化合物18个，并进行了鸡胚背根神经节生长实验检测其生物活性。论文对三类化合物的合成方法进行了研究，对磺酰基类的合成路线进行了改进。论文共合成三类化合物51个，生物活性评价结果，41个经过复筛的化合物中有18个化合物在不同剂量下的促鸡胚背根神经节生长作用相当于或优于GPI-1046，其中11个化合物在1pM和100pM两个剂量下均优于GPI-1046，具有一定的开发前景，它们的量效关系研究正在进行中。另外10个经过初筛的化合物中有5个具有显著的促神经生长活性，它们正在复筛中。

全文目录

中文摘要  5-6
英文摘要  6-8
第1章课题背景  8-13
  1.1 神经退行性疾病  8-9
  1.2 FKBPs配体与神经再生  9-11
  1.3 FKBP52  11-13
第2章化合物的设计  13-19
  2.1 2，2-二甲基-N-取代二羰基噻唑烷酸酯类化合物的设计  13-17
    2.1.1 母核骨架的设计  13-15
    2.1.2 2，2-二甲基-N-二羰基噻唑烷酸酯类化合物(图2-3)中取代基R_1和R_2的DOCK筛选  15-17
      2.1.2.1 靶标受体(FKBP52)三维数据的准备  15-16
      2.1.2.2 虚拟组合化学库的构建  16-17
      2.1.2.3 组合库的DOCK筛选  17
  2.2 2，2-二甲基-N-取代二羰基恶唑烷酸酯类化合物的设计  17-18
  2.3 2，2-二甲基-N-取代苯磺酰基恶唑烷酸酯类化合物的设计  18-19
第3章目标化合物的合成路线  19-23
  3.1 2，2-二甲基-N-取代二羰基噻唑烷酸酯类化合物的合成路线  19-20
  3.2 2，2-二甲基-N-取代二羰基恶唑烷酸酯类化合物的合成路线  20-21
  3.3 2，2-二甲基-N-取代苯磺酰基恶唑烷酸酯类化合物的合成路线  21-23
第4章实验部分  23-39
  4.1 合成实验部分  23-37
    4.1.1 2，2-二甲基-N-取代二羰基噻唑烷酸酯类化合物的合成通法  23-29
    4.1.2 2，2-二甲基-N-取代二羰基恶唑烷酸酯类化合物的合成通法  29-32
    4.1.3 2，2-二甲基-N-取代苯磺酰基恶唑烷酸酯类化合物的合成通法  32-37
  4.2 药理实验部分  37-39
    4.2.1 实验方法  37
    4.2.2 筛选结果  37-39
结论  39-40
参考文献  40-44
发表文章目录  44-45
致谢  45-46
附图  46-84

基于FKBPs结构的促神经生长剂的设计、合成与筛选

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