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基于FKBPs结构的药物发现：2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸衍生物的设计、合成及其神经营养活性

作　者: 任珅
导　师: 聂爱华
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 神经退行性疾病 FKBPs 促神经生长剂设计与合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

神经退行性疾病，包括帕金森综合症、阿尔兹海默氏病和亨廷顿氏病等，多发于老年人群，治疗困难。随着人口老龄化的趋势，这类疾病的发病率也不断提高，严重危害了人们的健康。神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）类内源性神经活性蛋白虽然具有显著的促神经生长作用，但生物大分子具有生物利用度低，不能透过血脑屏障、不能口服等缺陷，制约了其临床应用。因此，寻找有效的小分子促神经生长剂以克服以上缺陷是治疗这类疾病的一大课题。免疫抑制剂FK506被发现具有促受损神经再生作用，使人们意识到FK506结合蛋白（FKBPs）可能是神经退行性疾病治疗药物作用的新靶点。本论文以FKBP12的配体GPI-1046为模型化合物，基于FKBP12配体的构效关系以及模拟的FKBP52-D1的结构，设计并合成了一类以2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸为母核的化合物，并应用鸡胚背根神经节生长实验和H₂O₂损伤NG108-15细胞的保护试验筛选了这些化合物的生物活性。论文共合成了27个化合物，生物活性评价结果表明，其中14个化合物在1pmol／L或100 pmol／L下的促鸡胚背根神经节生长作用优于阳性物GPI-1046，其中7个化合物在两个剂量下均优于GPI-1046，具有潜在的应用前景。另有2个化合物对H₂O₂损伤NG108-15细胞表现出明显的保护作用。比较CoMFA建立的QSAR模型和筛选结果显示：在研究母环上取代基R1、R2以及Z的变化中，R2对活性影响最大。R2为烷基时比芳香基和杂环基团在活性方面表现要好，长度以2-6个原子为宜，其中可包括硫原子、羟基以及酯基，一个例外是7f的活性不如想象的好。其次，母环上包含R2的取代基中连有酰胺基单元的化合物明显优于连有酯基单元的化合物。但是这些连有酯基的R2取代基均含有芳香取代基和杂环取代基，而表现较好的酰胺基化合物的R2取代基大部分为不超过4个C的短链烷基取代，酯基的影响有待进一步探讨。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
第一章课题背景  7-12
  1.1 神经退行性疾病  7-8
  1.2 FKBPs的神经功能  8-9
  1.3 FKBPs配体与神经再生  9-12
第二章化合物的设计与合成  12-24
  2.1 化合物的设计  12-14
  2.2 化合物的合成  14-16
  2.3 实验部分  16-24
第三章生物活性筛选  24-26
  3.1 实验方法  24
    3.1.1 体外鸡胚背根神经节生长试验(模型1)  24
    3.1.2 H_2O_2损伤NG108-15细胞的保护试验(模型2)  24
  3.2 筛选结果  24-26
第四章构效关系分析  26-31
  4.1 计算方法  26-28
  4.2 结果与讨论  28-31
第五章结论  31-32
参考文献  32-35
致谢  35-36
附录  36-64
  1. 化合物编号与结构  36-37
  2. 图谱  37-64
文献综述  64-73

基于FKBPs结构的药物发现：2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸衍生物的设计、合成及其神经营养活性

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