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重组人源化抗狂犬病毒单克隆抗体的药代动力学研究

作　者: 宋艳霞
导　师: 程远国
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: HuMabs(NM57) ELISA 125I 药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


目的：通过对华北制药集团新药研究开发有限责任公司生产的HuMabs（NM57）在大鼠和猕猴体内的药代动力学研究，为HuMabs（NM57）的药代动力学特点提供客观准确的评价，为其临床研究给药方案的设计和优化提供有力的理论依据。方法：放射性同位素125I标记法结合TCA沉淀法以及凝胶高效液相色谱法（SHPLC）研究HuMabs（NM57）在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。间接ELISA法测定猕猴血清样品中HuMabs（NM57）的浓度，研究HuMabs（NM57）在猕猴体内的代谢过程。结果和结论：猕猴i．m20 IU·mL-1、60 IU·mL-1和120 IU·mL-1HuMabs（NM57）后，吸收较慢，血清药物浓度分别于92.0±54.1 h、84.0±43.3 h、80.0±27.7 h达峰，峰浓度分别为217.6±67.2 ng·mL-1、812.4±124.6 ng·mL-1和1783.8±356.7ng·mL-1，随后开始一个较慢的消除过程，三个剂量组的血清药物浓度均可检测至552 h，到552 h基本降至本底。低、中、高剂量组给药剂量之比为1：3：6，药物峰浓度之比为1：3.7：8.2，AUC（0-552h）之比为1：5.0：9.7，基本与给药剂量成正相关，提示该药的线性药代动力学特性。低、中、高剂量组之间部分时间点的血清药物浓度差别有统计学意义。猕猴i．v20 IU·mL-1 HuMabs（NM57）后，5 min血药浓度为822.9±115.9 ng·mL-1，随后逐渐降低，到552 h基本降到本底水平。与i．m等剂量HuMabs（NM57）相比，在120 h前i．v血药浓度高于i．m，120 h后i．m高于i．v，408 h以后趋于相似。i．v和i．m组相同时间点配对t-检验有少数时间点差别有统计学意义。猕猴i．m20 IU·mL-1 HuMabs（NM57）的绝对生物利用度是72.6％±33.7％，但猕猴个体之间差异较大。猕猴i．m 20 IU·mL-1 HuMabs（NM57）的同时在第0、3、7、14天i．m狂犬疫苗，与猕猴单独i．m 20 IU·kg-1 HuMabs（NM57）组相同时间点进行配对t-检验，240h前差别没有统计学意义，240h后差别有统计学意义，肌注狂犬疫苗组的抗狂犬病毒抗体在408h后激增，符合狂犬病毒疫苗的作用原理。SD大鼠i．m125I-HuMabs（NM57）后，吸收较慢，达峰时间Tmax平均为44.0±14.5 h；总放射性和酸沉放射性峰浓度分别为498.2±36.9 ng·mL-1和493.6±37.2ng·mL-1；AUC0-432h分别为77.6±16.9μg·h·mL-1和75.6±16.8μg·h·mL-1；MRT分别为102.7±18.2h和100.5±18.4 h；清除率CL分别为1.3±0.2 mL·h-1·kg-1和1.3±0.2 mL·h-1·kg-1；Vss分别为130.7±6.3 mL·kg-1和132.2±6.4 mL·kg-1；末端消除相半衰期T1／2分别为115.0±35.1 h和98.6±30.0 h。总放射性和TCA沉淀放射性的绝对生物利用度分别为81.3±4.4％和79.2±8.3％，生物利用率比较高。HuMabs（NM57）在小鼠体内广泛分布，无明确的靶向性，排泄主要途径是尿液排泄。药物的血浆蛋白结合试验表明125I-HuMabs（NM57）不与大鼠的血浆蛋白结合。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-10
引言  10-15
第一部分 HuMabs(NM57)在小鼠体内的药代动力学研究  15-52
  第一节 ~(125)I-HuMabs(NM57)制备、鉴定及生物活性的测定  15-23
    一、实验材料  15-16
    二、实验方法  16-19
    三、实验结果  19-23
  第二节 TCA沉淀法测定生物样品中~(125)I-HuMabs(NM57)含量的方法学确证  23-27
    一、实验材料及方法  23
    二、实验结果  23-27
    三、结论  27
  小结  27-28
  第三节 ~(125)I-HuMabs(NM57)的代谢、分布、排泄以及生物利用度研究  28-50
    实验材料和方法  28-30
      一、实验材料  28
      二、实验方法  28-30
    实验结果  30-50
      一、大鼠iv与im~(125)I-HuMabs(NM57)后部分血清和尿液的分子筛排阻HPLC放射层析图谱  30-32
      二、SD大鼠药物代谢实验  32-40
      三、BALB/C小鼠im~(125)I-HnMabs(NM57)后主要器官或组织的分布  40-46
      四、SD大鼠im~(125)I-HuMabs(NM57)后的胆汁排泄  46-47
      五、BALB/C小鼠i.m~(125)I-HuMabs(NM57)(200μg·kg~(-1))后尿和粪放射性的排泄  47-49
      六、~(125)I-HuMabs(NM57)与大鼠血浆蛋白结合试验  49-50
  小结  50-52
第二部分 HuMabs(NM57)在猕猴体内的药代动力学研究  52-75
  第一节 重组抗狂犬病毒单克隆抗体ELISA方法的建立  52-62
  第二节 在猕猴体内的HuMabs(NM57)检测结果  62-74
    试验目的和要求  62
    实验材料和方法  62-64
      一、药品和试剂  62-63
      二、主要仪器和设备  63
      三、实验动物  63
      四、实验方法  63-64
    实验结果  64-74
      一、猕猴单次i.m不同剂量HuMabs(NM57)后血药浓度-时间变化  64-66
      二、猕猴单次i.v20 IU·kg~(-1)HuMabs(NM57)后血清中药物浓度-时间变化  66-68
      三、猕猴i.m和i.v HuMabs(NM57)后的药代动力学参数  68-71
      四、猕猴i.m HuMabs(NM57)同时i.m狂犬病毒疫苗的血药浓度-时间变化  71-73
      五、猕猴i.m HuMabs(NM57)的生物利用度  73-74
  小结  74-75
讨论  75-81
附录Ⅰ.文献综述  81-88
附录Ⅱ.发表论文  88-98
附录Ⅲ.中英文缩写词表  98-99
致谢  99

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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