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活性先导化合物毛叶假鹰爪素C衍生物的设计与合成

作　者: 胡春梅
导　师: 吴久鸿
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 活性先导化合物毛叶假鹰爪素C 衍生物合成抗肿瘤作用生源学说
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

毛叶假鹰爪素C是从番荔枝科（Annonaceae）假鹰爪属植物（Desmos Lour）毛叶假鹰爪根中分离得到的一种具有抗肿瘤活性的天然新骨架化合物。该化合物的体外抗肿瘤活性试验表明它对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用。因此，我们选择毛叶假鹰爪素C为先导化合物合成其衍生物并对其中部分化合物进行体外抗肿瘤活性试验，同时对毛叶假鹰爪素C进行了体内抗肿瘤活性试验。本研究为进一步合成新的衍生物及活性筛选等进一步研究奠定了基础。主要研究工作和结果包括以下几方面内容：1．根据导师的前期研究工作，选定毛叶假鹰爪素C为本课题的先导化合物，通过对该化合物进行逆合成分析和文献调研从而确定衍生物的合成路线。2．我们选择2，4，6-三羟基苯乙酮为起始原料，通过化学全合成的方法对毛叶假鹰爪素C进行全合成、结构修饰与改造，得到类似查尔酮结构的衍生物H1-1～H1-9及H2-1～H2-5。由于查尔酮类化合物在酸性条件下易得到黄酮类化合物，而毛叶假鹰爪素C结构与查尔酮类似，故在不同酸性下进行合环反应，得到其合环衍生物H3-1-1，H3-1，H3-2-1，H3-3-1和H3-3-2。以上共合成化合物19个，应用¹HNMR对全部的化合物进行分析，结合MS和元素分析等方法对部分化合物进行确认，确证了化合物的结构。3．为研究化合物的抗肿瘤活性，进行了体外抗肿瘤活性初筛。采用MTT法，观察了前期合成的10个化合物（H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H1-6，H2-2，H2-3，H2-4，H2-5和H3-2-1）分别对肿瘤细胞HL-60（人白血病细胞株）和MOL-4（人白血病细胞株）的抑制作用。试验结果表明多数化合物对两种肿瘤细胞均有活性，包括H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H2-2，H2-3，H2-4。H2-2在浓度为10^-5mol／L时对HL-60的抑制率为99.3％，是对HL-60细胞抑制率最高的化合物。H2-4在浓度为10^-5mol／L时对MOL-4细胞的抑制率为83.0％，是对MOL-4细胞抑制率最高的化合物。初步构效关系表明：苯环末端被溴取代使化合物活性增加；氟在苯环上取代的位置对化合物的活性有较大的影响；呋喃环替代苯环使化合物活性降低；化合物合环后活性降低。4．体内活性试验考查了观察了毛叶假鹰爪素C在体内对S₁₈₀实体瘤的生长抑制作用和毒性作用。试验结果表明毛叶假鹰爪素C对小鼠的移植性肿瘤S₁₈₀有抑制作用，并且急性毒性小。在2.5mg／kg，5mg／kg和10mg／kg三个剂量组毛叶假鹰爪素C对S₁₈₀实体瘤的平均抑瘤率分别为30.18％，43.16％和47.02％。急性毒性试验显示该化合物的LD₅₀=46.0（39.8～53.1）mg／kg。5．在对假鹰爪属植物中黄酮类化合物文献调研时，发现该属黄酮类化合物在结构上具有以下共同特点：B-环无取代，A-环全取代（个别三取代），半数以上含有甲酰基，且主要以黄酮、查尔酮、双氢黄酮三种形式存在。在对黄酮类化合物生源关系研究的基础上，对本属植物中黄酮的生物转化进行了探讨，得到这些化合物的生物转化途径，即：二氢黄酮以2′-羟基查尔酮为中间体形成6，8位取代基互换的异构体；二氢黄酮在氧化酶作用下氧化形成β-羟基查尔酮；β-羟基查尔酮环合形成2-羟基二氢黄酮；2-羟基二氢黄酮脱水形成黄酮。该转化途径包括了该属植物中的大多数黄酮类化合物。另一方面，我们在合成毛叶假鹰爪素C合环衍生物时得到的化合物不是设计的化合物，由于得到的产物与设计的化合物结构上具有某些相似点，故对反应机理亦进行了探讨。本文在文献调研的基础上，设计并合成了毛叶假鹰爪素C的衍生物19个：对其中10个化合物进行体外抗肿瘤活性试验，多数化合物具有活性，说明实验设计合理；对毛叶假鹰爪素C体内抗肿瘤活性的初步研究，进一步确证了该化合物的研究价值；对生源关系的探讨，为毛叶假鹰爪素C衍生物的合成提供了一种思路——得到一类合环衍生物，为构效关系的研究可能提供更宽的筛选范围。本研究为合成新的衍生物及活性筛选等进一步研究奠定了基础，基本达到了实验预期的研究目的。

全文目录

中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
第一章文献背景与立题依据  12-18
  1.1 假鹰爪属植物中黄酮类化合物的研究概况  12-16
  1.2 课题研究思路  16-17
  1.3 立题意义  17-18
第二章化合物设计  18-22
  2.1 先导化合物的选择  18
  2.2 目标化合物的设计  18-22
第三章化合物的合成研究  22-33
  3.1 目标化合物的合成研究  22-24
  3.2 化合物的结构  24-25
  3.3 实验部分  25-33
第四章毛叶假鹰爪素C衍生物体外抗肿瘤活性试验  33-37
  4.1 材料  33
  4.2 方法  33-34
  4.3 结果与讨论  34-37
第五章毛叶假鹰爪素C体内抗肿瘤活性试验  37-40
  5.1 材料  37
  5.2 实验方法  37-38
  5.3 结果与讨论  38-40
第六章假鹰爪属植物中黄酮类化合物生源关系探讨  40-47
  6.1 假鹰爪属植物黄酮类化合物之间的生物转化  40-44
  6.2 毛叶假鹰爪素C合环衍生物反应机理探讨  44-47
结论  47-49
参考文献  49-52
致谢  52-53
附图  53-69
综述  69-87

活性先导化合物毛叶假鹰爪素C衍生物的设计与合成

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