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TGF-1基因-509C/T多态性及TGF-β1血浆浓度与颅内动脉瘤相关性研究

作　者: 王康
导　师: 陆永建
学　校: 广州医学院
专　业: 神经外科
关键词: 动脉瘤 转化生长因子 基因多态性 血浆浓度
分类号: R651.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


研究背景颅内动脉瘤(Intracranial aneurysms,IA)是指脑动脉壁上局部病理性瘤样突起。它是引起自发性蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的原因(约占80%)。IA是严重危害人类健康的脑血管病之一,其病因至今仍不甚明确,先天和后天的诸多因素被认为和其形成和破裂有关。动脉瘤破裂出血后多病情凶险,有较高的死亡率和致残率。据统计,动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)死亡率约50%左右,幸存者中约1/3生活不能自理。随着医学技术的发展,对动脉瘤的治疗取得了长足的进步,开颅夹闭和介入栓塞均是成熟而有效的方法。然而由于动脉瘤破裂后起病的迅速和病情的凶险,相当一部分动脉瘤患者失去了外科干预和抢救的时机,或虽经外科干预仍留下许多不可逆的神经功能损伤。所以,如果能在动脉瘤未破裂之前就能早期发现、早期治疗,似乎具有了更加积极的意义。流行病学调查发现,遗传因素在颅内动脉瘤的发生中也起着重要作用。而分子生物学又告诉我们,单核苷酸多态性(SNP)是疾病基因易感性的基础。因此,如能通过动脉瘤相关基因的SNP分析,找到与动脉瘤相关的遗传线索,对于揭示IA发病机制,找到一种早期筛查甚至预防的手段,将成为一种可能。转化生长因子βl (TGF-β1)是包括配体和受体的超家族中的一员。该家族包括TGF-βl,2, 3,骨形成蛋白,抑制素,活化素等近30种蛋白。转化生长因子在细胞增殖、分化、凋亡,血管生成,炎症反应和创伤愈合等中发挥重要作用。国外越来越多的研究表明,TGF-β1通过调节细胞外基质产生和降解间的平衡在血管壁重塑中发挥重要作用,而病理性的血管重塑被认为是动脉瘤形成和破裂的病理机制。基因连锁分析也提示,TGF-β1基因所在染色体区域(19q13),可能是颅内动脉瘤的易感位点。有学者对动脉瘤病理组织的研究发现,TGF-β1在IA组织中的表达高于正常脑血管。因此我们推测TGF-β1可能与IA发病有关。-509位点是TGF-β1基因启动子上游的负性调控区,该位点变异的意义尚不十分明确。国外有研究表明,-509位点C->T突变能上调TGF-β1的表达。那TGF-?1基因-509位点是不是IA易感位点?TGF-β1表达水平的高低与IA发病有无关系呢?-509C/T多态性是否通过影响TGF-β1的表达从而在颅内动脉瘤的发病机制中发挥重要的作用呢?本研究着重研究这三者之间的关系,旨在为进一步阐明颅内动脉瘤的发病机制提供一定的线索。第一部分TGF-?1基因-509C/T多态性与颅内动脉瘤关系研究研究目的探讨TGF-?1基因-509C/T多态性与颅内动脉瘤的相互关系。研究方法以80例经DSA确诊为颅内动脉瘤的患者为病例组, 181例经DSA或MRA除外颅内动脉瘤的患者为对照组,收集其血液,提取基因组DNA,采用PCR方法特异性扩增80例动脉瘤组和181例对照组基因组DNA片段,采用限制性片段长度多态性(RFLP)法检测其-509位点基因型。研究结果IA组TGF-?1-509C/T各基因型频率(%)分别为:TT(33.75): CT(43.75):CC(22.5),对照组分别为: TT(36.0):CT(46.5):CC(17.5)。IA组T等位基因频率55.6%,C等位基因频率为44.4%;对照组T等位基因频率59.4%,C等位基因频率为40.6%。两组比较,IA组和对照组各基因型及等位基因频率均无显著性差异(P>0.05)。结论IA组和对照组TGF-β1基因-509位点各基因型和T等位基因的分布频率无显著性差异(P>0.05),提示TGF-β1基因-509C/T多态性可能与IA无关,-509位点可能不是颅内动脉瘤易感性位点。第二部分血浆TGF-β1水平与颅内动脉瘤及-509C/T多态性关系研究研究目的有研究表明,TGF-β1在动脉瘤病理组织中高表达,但动脉瘤病理组织难于获得。我们希望通过检测TGF-β1血浆浓度初步了解TGF-β1体内表达情况,探索血浆TGF-β1水平与动脉瘤的可能关系。既往同样还有研究表明TGF-?1基因-509C/T基因多态性可能影响TGF-?1血浆浓度,我们结合第一部分基因型检测结果,分析各基因型TGF-?1血浆浓度是否存在差异,验证TGF-?1基因-509C/T基因多态性是否与TGF-?1血浆浓度有关。研究方法以80例经DSA确诊为颅内动脉瘤的患者为病例组,以181例经DSA或MRA除外颅内动脉瘤的住院患者对照组,收集其血浆。用Elassa方法检测动脉瘤组和对照组血浆TGF-β1浓度。结合第一部分结果,分析各基因型血浆TGF-β1浓度。研究结果1.IA组血浆TGF-?1浓度为(93.73±44.19 ng/ml ),对照组血浆TGF-?1浓度为(74.58±53.01 ng/ml),IA组血浆TGF-?1浓度显著高于对照组(P<0.05)。2.IA组各基因型血浆TGF-?1浓度分别为:TT型(96.12±41.31 ng/ml)、CT型(92.43±45.59 ng/ml)、CC型(86.75±50.67 ng/ml),对各基因型血浆TGF-?1浓度作相互比较,差异均无显著性(P>0.05);对照组各基因型血浆TGF-?1浓度分别为:TT型(77.92±58.94 ng/ml)、CT型(73.86±55.11 ng/ml)、CC型(65.44±47.98 ng/ml),对各基因型血浆TGF-?1浓度相互比较,差异无显著性(P>0.05)。结论1. IA组血浆TGF-β1浓度高于对照组,提示TGF-β1高表达可能与IA相关,TGF-β1可能在IA发病中起重要作用;2.IA组和对照组TGF-β1基因-509C/T多态性与血浆TGF-β1浓度无明显相关性,提示血浆TGF-β1浓度可能受其他因素的影响。

全文目录


缩略词  3-4
中文摘要  4-8
英文摘要  8-12
引言  12-16
第一部分 TGF-?1 基因-509C/T 多态性与颅内动脉瘤关系研究  16-29
  前言  16-17
  材料与方法  17-21
  结果  21-24
  讨论  24-28
  小结  28-29
第二部分 血浆 TGF-β1 水平与颅内动脉瘤及-509C/T 多态性关系研究  29-38
  前言  29-30
  材料与方法  30-31
  结果  31-33
  讨论  33-37
  小结  37-38
全文结论  38-39
参考文献  39-45
综述  45-59
  参考文献  55-59
致谢  59-60

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中图分类: > 医药、卫生 > 外科学 > 外科学各论 > 头部及神经外科学 > 颅脑
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