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壳聚糖修饰的Lysozyme-PLGA阳离子纳米药物的研究

作　者: 阎晓霏
导　师: 陈劲春
学　校: 北京化工大学
专　业: 制药工程
关键词: PLGA 壳聚糖 化学键合 纳米微球 阳离子纳米微球
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 35次
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内容摘要


PLGA微粒广泛用于蛋白,多肽核酸等生物大分子给药。由于PLGA毫微球表面缺乏可用于共价修饰的基团,所以难以在表面负载生物活性物质比如DNA、配体疫苗等等,不易于通过受体或抗体进行靶向给药。因此,许多人尝试用不同方法将PLGA表层包裹不同的聚合物以达到物理改性PLGA微球表面的目的,如阳离子表面修饰是基于PLGA表层负电荷而设计的,这种方式使PLGA的表面活化成为可能。将壳聚糖选做纳米微球表面修饰材料是因为他具有阳离子电荷,生物可降解,黏膜黏附性等特性。本试验通过二环己基碳二亚胺(DCC)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactide-co-glycolide,PLGA)活化,又与溶菌酶进行化学键合,再采用单乳化-溶剂(O/W)挥发技术制备表面带正电荷的壳聚糖(CHS)PLGA纳米微球,尤其优化了纳米微球的制备条件。结果表明,微球粒径φ可控制在450±50nm之间,在pH=4时,纳米微球表面ζ电位最高为42.5mV。优化后的条件是:ρ(CHS)=3 mg/mL,ρ(PLGA)=5mg/mL,溶菌酶与PLGA的比例为0.2/1。优化条件后的纳米微球包封率为87.8%载药量为14.7%,而以W/O/W方法制备的毫微球,其他条件与本试验相同的情况下所得包封率仅为41.0%。SEM图像显示经CHS修饰的Lysozyme-PLGA的纳米微球形状规整。药物释放试验显示纳米微球在20d后释放达到70%,且释放曲线规整,而以往用W/O/W方法制备的纳米微球10d后释药达90%,缓释能力明显弱于本实验中所制备的纳米微球。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-13
第一章 绪论  13-29
  1.1 纳米给药系统概述  13-18
    1.1.1 纳米粒的类型  13-14
      1.1.1.1 纳米脂质体  13
      1.1.1.2 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticIe,SLN)  13-14
      1.1.1.3 纳米囊(NC)和纳米球(NS)  14
      1.1.1.4 聚合物胶囊  14
      1.1.1.5 纳米药物  14
    1.1.2 制备方法  14-15
      1.1.2.1 超临界技术:  14
      1.1.2.2 聚合法:  14-15
      1.1.2.3 凝聚分散法:  15
      1.1.2.4 高压均质法:  15
      1.1.2.5 熔融分散法:  15
      1.1.2.6 溶剂蒸发法:  15
      1.1.2.7 乳化/溶剂扩散法:  15
    1.1.3 纳米粒的载药和表面修饰  15-16
      1.1.3.1 载药方法  15-16
      1.1.3.2 表面修饰  16
    1.1.4 生物降解聚合物长循环纳米粒  16-17
      1.1.4.1 纳米粒体内过程  16
      1.1.4.2 药物从纳米粒的释放  16
      1.1.4.3 纳米粒对蛋白质及多肤类药物的输送  16-17
    1.1.5 纳米粒胃肠道吸收的影响因素  17
      1.1.5.1 胃肠道生理因素:  17
      1.1.5.2 纳米粒的性质:  17
      1.1.5.3 结构修饰:  17
      1.1.5.4 吸引促进剂和分散介质:  17
    1.1.6 纳米粒的应用  17-18
      1.1.6.1 改善难溶性药物的口服吸收  17-18
      1.1.6.2 靶向和定位释药  18
      1.1.6.3 生物大分子的特殊载体  18
  1.2 纳米药物的制备方法  18-25
    1.2.1 纳米药物载体材料及类型  19-20
      1.2.1.1 纳米药物载体材料  19-20
      1.2.1.2 纳米药物载体的类型  20
    1.2.2 纳米药物载体及纳米药物的制备方法  20-24
      1.2.2.1 脂质体  20-21
      1.2.2.2 乳液法  21-23
      1.2.2.3 微乳液法  23
      1.2.2.4 超声波法  23
      1.2.2.5 渗析及溶剂挥发法  23-24
      1.2.2.6 沉淀法  24
      1.2.2.7 其他  24
    1.2.3 结语  24-25
  1.3 PLGA微球毫微球的研究进展  25-28
    1.3.1 制备工艺的研究进展  25-26
      1.3.1.1 乳化溶剂挥发法  25-26
      1.3.1.2 喷雾干燥法  26
      1.3.1.3 低温喷雾萃取法  26
    1.3.2 应用研究进展  26-28
      1.3.2.1 小分子药物载体  26-27
      1.3.2.2 蛋白、多肽类药物载体  27
      1.3.2.3 疫苗载体  27-28
    1.3.3 结语  28
  1.4 工作思路  28-29
第二章 溶菌酶纳米微球的包封率载药量及药物释放测定方法  29-37
  2.1 材料与仪器  29
    2.1.1 试验材料  29
    2.1.2 实验仪器  29
  2.2 方法与结果  29-35
    2.2.1 溶菌酶稳定性研究  29-32
      2.2.1.1 溶菌酶的背景知识介绍。  29-30
      2.2.1.2 溶菌酶活性的简易检测方法  30-31
      2.2.1.3 pH及温度对溶菌酶溶液的稳定性研究  31
      2.2.1.4 光线对溶菌酶活性的影响  31-32
      2.2.1.5 溶菌酶水溶液精密度测定  32
    2.2.2 壳聚糖修饰的lysozyme-PLGA纳米微球(CHS-Lysozyme-PLGA-NP)中的溶菌酶含量测定  32-35
      2.2.2.1 溶菌酶DMSO溶液紫外吸光度标准曲线  32-34
      2.2.2.2 溶菌酶DMSO溶液精密度试验  34
      2.2.2.3 加样回收率  34-35
  2.3 结论  35-37
第三章 壳聚糖修饰的Lysozyme-PLGA阳离子纳米药物的制备  37-57
  3.1 实验原料和仪器  37-38
    3.1.1 实验原料  37
    3.1.2 实验仪器  37-38
  3.2 实验部分  38-40
    3.2.1 CHS-Lysozyme-PLGA-NP的质量考察指标  38-40
      3.2.1.1 外形观察  38
      3.2.1.2 表面ζ电位和平均粒径φ  38-39
      3.2.1.3 包封率与载药量  39-40
    3.2.2 制备工艺的选择  40
      3.2.2.1 单因素考察CHS-Lysozyme-PLGA-NP的处方与工艺  40
      3.2.2.2 正交设计优化CHS-Lysozyme-PLGA-NP的处方与工艺  40
  3.3 结果和讨论  40-53
    3.3.1 各个因素对CHS-Lysozyme-PLGA-NP性能的影响  40-52
      3.3.1.1 制备工艺的影响  41
      3.3.1.2 搅拌速度对毫微球固化影响  41-42
      3.3.1.3 表面活性剂浓度的选择  42-44
      3.3.1.4 外水相CHS浓度的确定  44-46
      3.3.1.5 油相中各个组分的含量确定。  46-48
      3.3.1.6 外水相pH的选择  48-49
      3.3.1.7 固化温度的选择  49-50
      3.3.1.8 lysozyme与PLGA投药比例的选择  50-51
      3.3.1.9 不同的乳滴形成方式对粒径的影响  51-52
    3.3.2 验证优化工艺  52-53
      3.3.2.1 CHS-Lysozyme-PLGA-NP的制备  52-53
      3.3.2.2 优化后CHS-Lysozyme-PLGA-NP的质量评价  53
  3.4 小结  53-57
第四章 壳聚糖修饰的Lysozyme-PLGA纳米微球的理化性质与体外释放研究  57-63
  4.1 实验材料与仪器  57
    4.1.1 实验材料  57
    4.1.2 实验仪器  57
  4.2 实验内容  57-62
    4.2.1 CHS-Lysozyme-PLGA-NP的质量评价  58
      4.2.1.1 形态观察  58
      4.2.1.2 粒径分布及表面ξ电位  58
      4.2.1.3 载药量包封率的测定  58
      4.2.1.4 药物体外释放的测量  58
    4.2.2 CHS-Lysozyme-PLGA-NP质量考察结果  58-62
  4.3 小结  62-63
第五章 结论与展望  63-65
参考文献  65-71
致谢  71-72
研究成果及发表的学术论文  72-73
作者及导师简介  73-74
北京化工大学硕士研究生学位论文答辩委员会决议书  74-75

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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