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促肝细胞生长素前体脂质体的研究

作　者: 赵海英
导　师: 王思玲；苏德森
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 促肝细胞生长素 前体脂质体 肝损伤模型
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2001年
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内容摘要


本文采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳法（SDS-PAGE）测得促肝细胞生长素（PHGF）的平均分子量为12.1kD、等电聚焦电泳法（IEF）测得等电点范围为6.3～6.6；以高效液相色谱法检测PHGF水溶液的化学稳定性表明该水溶液应低温、避光保存，为PHGF前体脂质体的处方设计、工艺条件确定、分离分析方法的建立与稳定性的研究提供了理论依据。 首次提出紫外分光光度法用于PHGF制剂总蛋白的含量测定，克服了传统的Lowry法（福林-酚法）操作繁琐、干扰因素多等缺点，并可排除制剂辅料的影响，将此方法与凝胶过滤分离手段相结合用于测定PHGF脂质体的包封率。 采用干燥重建法制备PHGF前体脂质体，对膜材组成、介质pH值及制备工艺等进行考察。在单因素试验的基础上，采用均匀设计优化PHGF前体脂质体的处方组成，同时结合冻干条件的考察确定了最佳制备工艺。将亲水性药物PHGF脂质体的包封率从5％提高到25％，同时制得再分散性较好的PHGF前体脂质体，解决了生化药物PHGF化学稳定性差与脂质体物理稳定性差等问题。稳定性考察结果表明PHGF前体脂质体应低温避光贮存，其再分散性、药物含量、包封率、酸值与过氧化值等各项指标基本无变化。 以透射电镜观测PHGF前体脂质体再分散后的形态为囊泡状；激光散射法测得平均粒径为0.65μm，且粒度分布在0.09μm～1.21μm之间；该脂质体荷负电，ζ电位为-44.23mV；冰点降低法测得冰点降低度数为0.64℃，略高于等渗溶液冰点降低度数；测得粘度为1.83mPa·s，达到生理要求；此外，对PHGF脂质体的刺激性、溶血性、热原、异常毒性和过敏 沈阳药科大学硕士学位论文 拘 要 性检查表明均符合静脉注射给药的标准。 以小鼠CCli急性中毒性肝损伤为模型，以动物血清中谷丙转氨酶 （GP水平与肝脏中丙二醛p A烨成量为指标，进行PHGF脂质体的药 效学试验，结果表明P＊＊F脂质体能显著降低GP T水平o＜0刀01）与MD A 生成量厌＜o．05）；大鼠组织形态的观察表明高剂量＊＊＊F脂质体能使肝脏 0 内皮细胞增生活跃，提高肝细胞的免疫功能，对受损肝细胞具有修复作用； 同样小鼠碳廓清试验也显示PHGF脂质体较市售粉针具有更好的机体免 p 疫作用o功刀01），达到制剂设计目的，获得较好的结果。

全文目录


中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
第一章 绪论  10-14
  1．1 促肝细胞生长素（PHGF）的来源及命名  10
  1．2 PHGF的主要药理作用与应用  10-11
  1．3 PHGF的组成、平均分子量与分析方法  11-12
  1．4 PHGF的制剂及药代动力学  12
  1．5 PHGF前体脂质体的立题依据  12-14
第二章 PHGF分析方法的建立及其基本性质  14-33
  仪器与材料  14-15
  方法与结果  15-33
    2．1 分析方法的建立  15-20
      1． 紫外分光光度法  15-17
      2． 反相高效液相色谱法  17-20
    2．2 PHGF基本性质  20-30
      1． PHGF平均分子量  20-24
      2． PHGF等电点  24-26
      3． pH、温度与光照对PHGF水溶液化学稳定性的影响  26-30
      4． 体外高效液相色谱与体内生物活性相关性的初步评价  30
    2．3 讨论  30-32
    2．4 小 结  32-33
第三章 PHGF前体脂质体的制备  33-44
  仪器与材料  33-34
  方法与结果  34-44
    3．1 脂质体的评价方法  34-36
      1． 空白脂质体与游离药物的柱分离  34-35
      2． 柱回收率  35-36
    3．2 处方筛选  36-39
      1． 单因素考察  36-38
      2． 处方优化  38-39
    3．3 制备工艺  39-41
      1． 超声次数的确定  39-40
      2． 冷冻干燥曲线的绘制  40
      3． 制剂工艺条件的确定  40-41
    3．4 讨论  41-43
    3．5 小结  43-44
第四章 PHGF前体脂质体的物理化学性质  44-59
  仪器与材料  44-45
  方法与结果  45-59
    4．1 PHGF前体脂质体的性质  45-46
      1． PHGF前体脂质体的形态  45
      2． PHGF前体脂质体的含水量  45-46
    4．2 PHGF前体脂质体再分散后的性质  46-49
      1． 形态  46-47
      2． PHGF脂质体的粒径及粒度分布  47
      3． PHGF脂质体的ζ电位  47-48
      4． PHGF脂质体的流变性  48-49
      5． PHGF脂质体的渗透压  49
      6． PHGF脂质体的pH值  49
    4．3 PHGF前体脂质体的物理稳定性  49-52
      1． 外观及再分散性  49-50
      2． 包封率的变化  50
      3． 物理稳定性参数K_E值  50-51
      4． 配伍稳定性  51-52
    4．4 PHGF前体脂质体的化学稳定性  52-57
      1． PHGF前体脂质体的化学稳定性  52-54
      2． PHGF前体脂质体的长期稳定性  54-55
      3． PHGF前体脂质体的酸值与过氧化值  55-57
    4．5 讨论  57-58
    4．6 小结  58-59
第五章 PHGF脂质体的初步药理学及药效学  59-76
  仪器与材料  59-60
  方法与结果  60-76
    5．1 制剂安全性  60-64
      1． 刺激性  60-61
      2． 溶血性  61
      3． 热原检查  61-62
      4． 异常毒性  62
      5． 过敏性  62-63
      6． 免疫性  63-64
    5．2 小鼠CCl_4急性中毒性肝损伤的药效学  64-68
      1． 确定小鼠CCl_4急性中毒剂量  64
      2． 给药方法  64
      3． 小鼠急性中毒性肝损伤的考察指标及结果  64-68
    5．3 大鼠CCl_4急性中毒性肝损伤的药效学  68-74
      1． 确定大鼠CCl_4急性中毒剂量  68
      2． 给药方法  68-69
      3． 大鼠急性中毒性肝损伤的考察指标及结果  69-70
      4． 肝脏组织形态的变化  70-74
    5．4 讨论  74-75
    5．5 小 结  75-76
全文结论  76-77
参考文献  77-81
致谢  81-82
发表文章目录  82

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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