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半乳糖苷白藜芦醇脂质体的制备、肝靶向性及药效学研究

作　者: 王莉
导　师: 周红
学　校: 第三军医大学
专　业: 药理学
关键词: 白藜芦醇脂质体半乳糖苷肝靶向给药系统四氯化碳肝损伤模型
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

目的本实验合成半乳糖苷(GDE),并制备白藜芦醇脂质体(RES-LIP)和半乳糖苷修饰的白藜芦醇脂质体(RES-GLIP),研究两者在小鼠体内的分布,并探讨RES-GLIP对小鼠急性四氯化碳肝损伤模型的治疗作用,为白藜芦醇的临床应用奠定实验基础。方法①半乳糖苷的合成和鉴定:表面活性剂聚氧乙烯十二烷基醚经硅胶柱层析分离得到了HO-(CH2CH2O)n-C12H25(n=3),经糖苷化、脱保护两步反应制备相应的半乳糖苷GDE3,1HNMR鉴定其结构;②采用薄膜超声分散法制备RES-LIP和RES-GLIP。制备工艺:精密称取处方量物质于100mL圆底烧瓶中,加入30mL氯仿:甲醇(1:1)溶解。旋转蒸发除去溶剂,于烧瓶壁上形成一薄膜层。加入6%甘露醇水溶液10mL,冰水浴条件下超声20min,0.45μm微孔滤膜过滤,分装。通过正交设计优化处方,RP-HPLC法测定载药量和包封率;③RP-HPLC分析RES生物样品浓度方法的建立,取血清或脏器匀浆0.1mL,加入1.0mL乙醚漩涡混合1min,取有机层0.5mL,同法再萃取一次,共1.0mL有机层溶液于尖底试管中,在40℃水浴中氮气流吹干,残留物用100μL甲醇混悬溶解,6400r·min-1离心10min,上清液20μL进样。选用Kromasil C18分析柱,流动相为甲醇:水(48:52),流速1.0mL·min-1,检测波长303nm;④RES-LIP和RES-GLIP在小鼠体内的分布研究,昆明种小鼠90只,随机分为18组,每组5只。其中6组为RES-GLIP组,6组为RES-LIP组,其余为RES-sol组。将三组药物用6%甘露醇溶液配制成浓度为0.2%的混悬液,按10mL·kg-1剂量尾静脉注射给药。分别于给药后5、30min和1、2、4、8h处死一组。小鼠眼静脉丛取血,处死后取出各脏器(肝、肾、肺、脾)称重,加2倍生理盐水制成匀浆。血液离心后取血清。RP-HPLC测定各样品中RES浓度,并计算肝靶向效率;⑤建立小鼠急性四氯化碳肝损伤模型,分别按5mg·kg-1·d-1、10mg·kg-1·d-1和20mg·kg-1·d-1三种不同剂量的RES-GLIP尾静脉给药,连续6天,小鼠眼静脉丛取血后处死,血液离心取血清,测血清ALT和AST含量,取肝脏做病理组织学检查,HE染色,观察不同剂量RES-GLIP对于四氯化碳肝损伤模型的治疗作用。结果①1HNMR鉴定结果证明GDE3结构式正确;②通过正交设计实验优化处方,如下表:

全文目录

英文缩写一览表  4-5
英文摘要  5-8
中文摘要  8-10
论文正文半乳糖苷白藜芦醇脂质体的制备、肝靶向性及药效学研究  10-44
  前言  10-11
  第一部分半乳糖苷的合成及鉴定  11-15
  第二部分 RES-LIP 和RES-GLIP 的制备及其理化性质  15-22
    材料与方法  15-18
    结果  18-19
    讨论  19-22
  第三部分 RES-LIP 和RES-GLIP 在小鼠体内的分布研究  22-35
    材料与方法  22-26
    结果  26-33
    讨论  33-35
  第四部分 RES-GLIP 减轻CCL4诱导小鼠急性肝损伤的药效学研究  35-40
    材料与方法  35-36
    结果  36-38
    讨论  38-40
  全文结论  40-41
  致谢  41-42
  参考文献  42-44
文献综述一肝靶向药物制剂研究进展  44-54
  参考文献  50-54
文献综述二脂质体药物的研究进展  54-61
  参考文献  59-61
研究生期间发表的文章  61-62
附录  62-72

半乳糖苷白藜芦醇脂质体的制备、肝靶向性及药效学研究

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