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Urantide对心肌缺血及再灌注损伤的保护作用及作用机制

作　者: 姚华
导　师: 陈志武
学　校: 安徽医科大学
专　业: 药理学
关键词: urantide 缺血再灌注损伤 心肌缺血 缺氧再给氧 丙二醛 乳酸脱氢酶 肌酸激酶 一氧化氮 诱生型一氧化氮合酶 内皮型一氧化氮合酶
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


UrotensinⅡ(UⅡ)是一种生长激素样神经环肽,目前已发现该活性肽广泛存在于哺乳动物脊髓、脑组织及心血管组织中,是一种十分重要的内源性血管活性物质。1998年首次从人体中克隆出人urotensinⅡ(human UⅡ, hUⅡ),1999年发现了hUⅡ的特异性受体——UT受体。基础研究显示hUⅡ具有强烈的血管收缩作用,作用强度较ET-1高1-2个数量级,是迄今已知的最强的血管收缩剂。临床研究也提示hUⅡ及其UT受体可能为心血管药物作用的一个新的靶点。Urantide是在UⅡ基础上衍生的肽类UT受体拮抗剂。Urantide与多种动物的重组UT受体均具有相当高的亲和力。在离体血管实验中,urantide表现为一强有力的纯UT受体竞争性拮抗剂。鉴于hUⅡ有很强的收缩冠状动脉,可减少心肌血流的作用,我们推测urantide对心肌缺血缺氧损伤可能有保护作用,但迄今未见urantide用于心肌缺血的报道。因此,本文从以下几个方面对urantide进行研究,以观察urantide对心肌缺血损伤的影响并探讨其作用机制。第一部分Urantide对实验性心肌缺血的保护作用及机制1、Urantide对异丙肾上腺素(Isoproterenol,Iso)诱发小鼠急性心肌缺血性损伤的保护作用皮下注射Iso可导致小鼠出现急性心肌缺血,并产生典型的缺血心电图改变。在异丙肾上腺素(Iso)诱发小鼠急性心肌损伤模型上,urantide在3～30μg·kg-1范围内可明显抑制sc Iso致ST段的抬高;10、30μg·kg-1 urantide可显著降低小鼠血清及心肌匀浆中LDH活性和MDA含量,明显升高NOS活性和NO含量,同时减轻sc Iso诱导的心肌病理损伤。2、Urantide对垂体后叶素(Pit)诱发小鼠急性心肌缺血性损伤的保护作用在舌下静脉注射垂体后叶素(Pit)诱发小鼠心肌损伤模型上,结果显示:urantide在3～30μg·kg-1范围内可明显抑制iv Pit致ST段及T波的抬高;30μg·kg-1 urantide可显著降低小鼠血清及心肌线粒体中LDH活性和MDA含量,明显升高SOD活性;10μg·kg-1 urantide也能显著降低小鼠心肌线粒体中MDA含量,同时减轻iv Pit诱导的心肌病理损伤。3、Urantide对冠脉结扎(LAD)致大鼠急性心肌缺血的保护作用及机制在大鼠冠状动脉左前降支结扎和松开致心肌局部缺血再灌注损伤的模型上,urantide (10, 30μg·kg-1)对再灌注30min及1h时ECG中ST段及T波的抬高有明显的抑制作用;urantide (10, 30μg·kg-1)各组能显著降低梗死区与缺血危险区的比值(IS/AAR),同时能不同程度地降低血清中LDH活性和MDA含量,升高NOS活性和NO含量。HE染色和电镜结果表明10、30μg·kg-1 urantide可显著减轻I/R诱导的心肌细胞和亚细胞水平的损伤。在western blotting实验中,10、30μg·kg-1 urantide能显著增加eNOS、p-ERK的蛋白表达;明显降低iNOS、p-JNK的蛋白表达。第二部分Urantide对缺氧复氧心肌细胞的保护作用及机制在乳鼠原代心肌细胞缺氧再复氧模型中,研究了urantide预处理对A/R诱导心肌细胞损伤的保护作用及其作用机制。实验结果表明:urantide在10-6～10-9 mol·L-1浓度范围内能显著降低细胞培养上清液中cTnI含量、CK活性的增高和细胞内钙离子浓度的上升;10-6和10-7 mol·L-1的urantide能同时降低培养上清中LDH活性和MDA含量。MTT染色提示10-6和10-7 mol·L-1的urantide能明显增加细胞存活率;流式细胞仪、台盼兰排斥实验及Hochest荧光染色结果显示urantide在10-6～10-9 mol·L-1浓度范围内能显著抑制A/R后心肌细胞凋亡率的升高。结论: Urantide对心肌缺血及缺血再灌注损伤具有明显的保护作用,其机制可能与减轻细胞膜脂质过氧化、增加NO的生成、抗凋亡、减轻钙超载等有关。

全文目录


一、英文缩略词表  5-7
二、中文摘要  7-10
三、英文摘要  10-13
四、urantide 对心肌缺血及再灌注损伤的保护作用及作用机制  13-58
  引言  13-16
  第一部分 urantide 对实验性心肌缺血的保护作用及其机制  16-43
    1、材料与方法  16-22
    2、实验结果  22-35
    3、讨论  35-42
    4、小结  42-43
  第二部分 urantide 对缺氧复氧心肌细胞的保护作用及其机制  43-58
    1、材料与方法  43-46
    2、实验结果  46-52
    3、讨论  52-56
    4、小结  56-58
五、结论  58-59
六、参考文献  59-64
六、附录  64-65
七、致谢  65-66
八、综述  66-76
  参考文献  74-76

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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