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白藜芦醇类似物的合成及其抗癌活性研究

作　者: 高喆
导　师: 傅磊
学　校: 上海交通大学
专　业: 药物化学
关键词: 白藜芦醇 Heck反应 Wittig反应 LogP值 抗癌
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物,广泛存在于人们的食品和药用植物中,例如葡萄酒、葡萄、蓝莓、花生和中药虎杖等。大量实验研究表明白藜芦醇具有多种生物学效应,包括抗癌、抗糖尿病、抗氧化、心血管保护、延长多种生物生命周期等作用。但是白藜芦醇难溶于水,亲水性较小,在体内易被代谢排出,生物利用度低,限制了其应用。聚乙二醇(PEG)是一类两性化合物,它既有良好的脂溶性,又有相当好的亲水性。PEG无毒,可以通过肾脏或肝脏代谢消除。PEG也被广泛用做药物分子的载体和作为有机合成中的两性溶剂。当与药物分子连接时,往往能增加原药分子的水溶性,改善其脂水分配系数。为了提高白藜芦醇的亲水性,改善白藜芦醇的脂水分配系数,使其在一定适合范围内,同时为了能找到具有一定生物活性的化合物,本实验从白藜芦醇的合成出发,设计合成了包括白藜芦醇在内的衍生物6个和水溶性类似物11个。同时用HPLC的方法测定目标化合物的LogP值,用MTT法测定目标化合物对三种癌细胞株(乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞DU-145和子宫颈癌细胞Hela)的抑制活性。结果显示化合物结构中引入小分子PEG后LogP值相对减小,亲水性增加,且LogP值随着小分子PEG长度的增加而减小,随着取代数量的增加而减小。在MTT实验中,白藜芦醇(1a)仅在MCF-7细胞株中显示有较好的抑制活性,(E)-3,4,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯(1f)外,3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯(1b)、紫檀芪(1c)、(E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-苯甲酸甲酯(1e)仅对DU-145和Hela细胞株均表现出一定程度的抑制活性。而11个白藜芦醇水溶性类似物(2a-2k)对所选的三株癌细胞基本没有活性。

全文目录


摘要  6-8
ABSTRACT  8-13
第一章 概述  13-26
  1.1 白藜芦醇简介  13
  1.2 白藜芦醇的抗癌作用  13-18
    1.2.1 乳腺癌  13-14
    1.2.2 皮肤癌  14
    1.2.3 胃肠道癌  14-15
    1.2.4 肺癌  15-16
    1.2.5 前列腺癌  16-17
    1.2.6 白血病  17
    1.2.7 其他  17-18
  1.3 白藜芦醇的抗糖尿病作用  18-19
  1.4 白藜芦醇的抗氧化作用  19-20
  1.5 白藜芦醇保护心血管的作用  20-21
    1.5.1 减少缺血再灌注心肌损伤  20
    1.5.2 抑制血小板聚集  20
    1.5.3 舒张血管  20-21
  1.6 白藜芦醇的抗衰老作用  21
  1.7 白藜芦醇的化学合成方法  21-24
    1.7.1 Wittig 反应  21
    1.7.2 Perkin 反应  21-22
    1.7.3 Heck 反应  22-24
    1.7.4 其他  24
  1.8 白藜芦醇的应用缺陷  24
  1.9 聚乙二醇与新药设计  24-25
  1.10 本实验内容及主旨  25-26
第二章 白藜芦醇及其衍生物的合成  26-38
  2.1 试剂与仪器  26-27
    2.1.1 试剂来源  26
    2.1.2 试剂干燥  26-27
    2.1.3 仪器设备  27
  2.2 白藜芦醇的合成  27-32
    2.2.1 白藜芦醇的合成路线  27-28
    2.2.2 合成方法  28-30
    2.2.3 讨论  30-32
  2.3 紫檀芪的合成  32-34
    2.3.1 紫檀芪的合成路线  32
    2.3.2 合成方法  32-33
    2.3.3 讨论  33-34
  2.4 (E)-3,4,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯的合成  34-35
    2.4.1 (E)-3,4,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯的合成路线  34
    2.4.2 合成方法  34-35
  2.5 (E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-苯甲酸的合成  35-37
    2.5.1 (E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-苯甲酸的合成路线  35-36
    2.5.2 合成方法  36-37
    2.5.3 讨论  37
  2.6 小结  37-38
第三章 白藜芦醇及水溶性类似物的合成  38-53
  3.1 试剂与仪器  38-39
    3.1.1 试剂来源  38
    3.1.2 试剂干燥  38-39
    3.1.3 仪器设备  39
  3.2 白藜芦醇三取代水溶性类似物的合成  39-42
    3.2.1 白藜芦醇三取代水溶性类似物的合成路线  39-40
    3.2.2 合成方法  40-41
    3.2.3 讨论  41-42
  3.3 白藜芦醇单取代水溶性类似物的合成  42-46
    3.3.1 白藜芦醇单取代水溶性类似物的合成路线  42-43
    3.3.2 合成方法  43-45
    3.3.3 讨论  45-46
  3.4 紫檀芪水溶性类似物的合成  46-48
    3.4.1 紫檀芪水溶性类似物的合成路线  46-47
    3.4.2 合成方法  47-48
  3.5 (E)-3,4,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯水溶性类似物的合成  48-49
    3.5.1 (E)-3,4,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯水溶性类似物的合成路线  48-49
    3.5.2 合成方法  49
  3.6 (E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-苯甲酸水溶性类似物的合成  49-51
    3.6.1 (E)-4-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-苯甲酸水溶性类似物的合成路线  49-50
    3.6.2 合成方法  50-51
    3.6.3 讨论  51
  3.7 (E)-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯水溶性类似物的合成  51-52
    3.7.1 (E)-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯水溶性类似物的合成路线  51
    3.7.2 合成方法  51-52
  3.8 小结  52-53
第四章 脂水分配系数的测定  53-76
  4.1 试剂与仪器  53
    4.1.1 试剂来源  53
    4.1.2 仪器设备  53
  4.2 LogP 测定基本方法与步骤  53-54
    4.2.1 样品准备  53
    4.2.2 HPLC 条件  53-54
    4.2.3 数据处理  54
  4.3 各个化合物LogP 的测定  54-74
    4.3.1 白藜芦醇(1a)LogP 的测定  54-55
    4.3.2 化合物16 LogP 的测定  55-56
    4.3.3 紫檀芪(1c) LogP 的测定  56-58
    4.3.4 化合物1d LogP 的测定  58-59
    4.3.5 化合物1e LogP 的测定  59-60
    4.3.6 化合物1f LogP 的测定  60-61
    4.3.7 化合物2a LogP 的测定  61-62
    4.3.8 化合物26 LogP 的测定  62-64
    4.3.9 化合物2c LogP 的测定  64-65
    4.3.10 化合物2d LogP 的测定  65-66
    4.3.11 化合物2e LogP 的测定  66-67
    4.3.12 化合物2f LogP 的测定  67-68
    4.3.13 化合物29 LogP 的测定  68-70
    4.3.14 化合物2h LogP 的测定  70-71
    4.3.15 化合物2i LogP 的测定  71-72
    4.3.16 化合物2j LogP 的测定  72-73
    4.3.17 化合物2k LogP 的测定  73-74
  4.4 讨论  74-75
  4.5 小结  75-76
第五章 抗肿瘤初步生物活性试验  76-80
  5.1 仪器设备与材料  76
    5.1.1 仪器设备  76
    5.1.2 材料  76
  5.2 方法  76-77
    5.2.1 细胞的复苏  76-77
    5.2.2 细胞的培养传代  77
    5.2.3 MTT 试验方法  77
  5.3 结果  77-78
  5.4 讨论  78-80
全文总结  80-81
参考文献  81-85
附录  85-132
致谢  132-133
攻读硕士期间的科研成果  133-134

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学 > 中药实验药理
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