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双重肽酶抑制剂opiorphin对大鼠心血管活动的影响

作　者: 宇文辉
导　师: 陈强
学　校: 兰州大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: Opiorphin 氨基肽酶N 平均动脉压心率血管紧张素III 麻醉大鼠
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

哺乳动物锌金属外肽酶在控制细胞表面神经肽和肽类激素信号的关闭,尤其是在对感觉信息的控制中发挥着重要的作用。2006年,Wisner等从人的唾液中发现了一种锌金属肽酶抑制剂,这是一种分子量为693Da,氨基酸组成为QRFSR的五肽,被命名为opiorphin,并且发现Opiorphin能够抑制外肽酶对脑啡肽的降解,从而延长脑啡肽的半衰期。同时经体外实验证实opiorphin是一种人的中性肽链外-内切酶(NEP)和人的外-氨基肽酶(APN)的双重抑制剂。由于NEP与APN在心血管系统调控过程中发挥着重要的作用,因此我们研究了opiorphin对大鼠心血管系统的影响。本文研究了opiorphin对麻醉大鼠心血管系统的影响,结果发现静脉注射opiorphin能够剂量依赖地引起乌拉坦麻醉Wista大鼠平均动脉压和心率的快速升高,并且血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利(captopril,2 mg/kg, i.v.)和血管紧张素1型受体抑制剂缬沙坦(valsartan,10 mg/kg, i.v.)能够显著抑制这种opiorphin引起的血压和心率的提高,这就说明,肾素-血管紧张素系统(RAS)参与了opiorphin的这一心血管效应。由于opiorphin同时是APN和NEP双重肽酶抑制剂,即能够保护内源性脑啡肽不被降解,而脑啡肽对心血管系统有显著的影响,因此,我们用非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)来探究阿片系统是否参与了此生理作用,结果发现纳洛酮对opiorphin引起的心血管效应没有显著性影响,说明了阿片系统并没有参与这一过程。除此之外,由于交感神经系统对血压也有很重要的调节作用,并且,RAS与交感系统也有相互作用,因此我们进一步研究了交感神经对opiorphin引起血压心率升高的影响。结果发现静脉预先注射α-肾上腺能受体拮抗剂酚妥拉明(phentolamine,2 mg/kg, i.v.)和p-肾上腺受体拮抗剂心得安(propranolol,2 mg/kg, i.v.)以及肾上腺素能神经元阻断剂利血平(reserpine,0.5 mg/kg, i.p.)均能够抑制opiorphin引起的平均动脉压的升高。然而,opiorphin引起的心率加快能够被心得安以及利血平抑制,酚妥拉明对此却没有显著性影响。实验结果说明,opiorphin的心血管效应可能是由于其对RAS中特定肽酶的抑制从而保护了内源性血管紧张素Ⅲ不被快速降解,进而影响交感神经系统对血压进行调节,阿片系统未参与其中。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-9
前言  9-17
  1. 肽酶  9-14
    1.1. 中性内肽酶  10-12
    1.2. 氨肽酶N  12-13
    1.3. 氨肽酶A  13-14
    1.4. 血管紧张素转化酶  14
  2. 肾素-血管紧张素系统  14-15
  3. OPIORPHIN的研究进展  15-17
立题依据和研究目的  17-19
材料和方法  19-23
  1. OPIORPHIN的合成  19-20
    1.1. 实验材料  19
    1.2. 合成方法  19-20
  2. OPIORPHIN对大鼠心血管系统的影响  20-21
    2.1. 实验动物  20
    2.2. 药品与试剂  20
    2.3. 主要实验仪器  20
    2.4. 麻醉大鼠血压心率实验  20-21
  3. 大鼠血管活性实验  21
  4. 放免法测大鼠血清ANG Ⅱ浓度  21-22
  5. 统计方法  22-23
结果  23-31
  1. OPIORPHIN对麻醉大鼠动脉血压和心率的影响  23-24
  2. 阿片受体拮抗剂对OPIORPHIN引起心血管反应的影响  24-25
  3. 卡托普利、缬沙坦对OPIORPHIN引起的血压和心率变化的影响  25-26
  4. 肾上腺受体拮抗剂酚妥拉明、心得安以及利血平对OPIORPHIN的心血管作用的影响  26-27
  5. 卡托普利与利血平联合给药对OPIORPHIN的心血管作用的影响  27-28
  6. OPIORPHIN对大鼠胸主动脉环的作用  28-29
  7. OPIORPHIN对大鼠血液中ANGⅡ浓度的影响  29-31
讨论  31-34
参考文献  34-42
致谢  42

双重肽酶抑制剂opiorphin对大鼠心血管活动的影响

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