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脂质纳米给药系统的肠吸收研究

作　者: 孟玉芳
导　师: 袁弘
学　校: 浙江大学
专　业: 药剂学
关键词: 达那唑固体脂质纳米粒小肠吸收荧光标记大鼠在体单向肠灌流实验外翻肠囊法
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles,SLN）和纳米结构脂质载体（nanostructered lipid carriers,NLC）是近年来研究非常活跃的脂质纳米给药系统。本研究采用硬脂胺-异硫氰基荧光素（octadecylamine-fluorescein isothiocyanante,ODA-FITC）作为荧光标记物,通过水性溶剂扩散法制备荧光标记的SLN和NLC,测定粒径、表面电位、包封率。采用外翻肠囊法考察药物浓度、吸收部位、不同处方脂质纳米粒在小肠的吸收;采用大鼠在体单向肠灌流实验（single pass intestinalperfusion,SPIP）研究小肠灌流后SLN的浓度变化,探索脂质纳米粒作为口服给药系统载体的潜在应用价值。以达那唑为模型药物制备达那唑固体脂质纳米粒,探讨不同脂质材料的组成对达那唑脂质纳米粒理化性质的影响,采用SPIP法考察达那唑脂质纳米粒及聚乙二醇修饰的载药脂质纳米粒在小肠内的吸收情况。以SD大鼠为模型动物、达那唑胶囊作为对照,HPLC法测定血浆中达那唑的含量,研究达那唑脂质纳米粒大鼠灌胃后的药物动力学及生物利用度。用水性溶剂扩散法制备得到的荧光标记脂质纳米粒粒径分布在200nm左右,荧光素的包封率大于95%,在人工肠液中24h泄漏量小于3%。外翻肠囊法小肠吸收实验中,ODA-FITC标记的脂质纳米粒浓度为200、400、600μg/mL时的表观渗透系数分别为4.2412×10^-5、3.6585×10^-5、3.3232×10^-5cm/s,表明在这三种浓度中,200μg/mL时吸收效果最好。在大鼠小肠各段均有吸收,吸收效果按十二指肠、空肠、回肠依次下降。不同处方的吸收实验说明,油酸和卵磷脂能够改善脂质纳米粒的小肠吸收。小肠单向灌流研究结果显示,随固体脂质纳米粒灌流液浓度增加,小肠对SLN的吸收增加呈非线性变化。聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）修饰SLN在十二指肠和回肠的吸收百分率分别为13.3%和16.5%,空肠段吸收百分率接近40%,而结肠段的吸收百分率为30.6%。以达那唑为模型药物制备得到的达那唑SLN及PEG修饰达那唑SLN理化稳定性良好,两者的粒径均在500nm左右,且药物包封率可达90%。将含有相同药物浓度的达那唑混悬液、载药SLN及经PEG修饰的载药SLN对大鼠进行单通道小肠灌流实验,在1.5h内的平均吸收速率分别为0.4479、0.5364和1.3506μg/min,体现出PEG在促进药物吸收上的优势。罗丹明SLN的小肠吸收研究表明,采用SLN给药后,在0～80min的时间内药物吸收百分比一直呈上升趋势,显示良好的促吸收作用,表明SLN的小肠吸收可能不受P-糖蛋白的影响,SLN可以提高罗丹明的小肠吸收率。SD大鼠口服达那唑纳米粒的药动学和生物利用度的研究发现,血药-时间曲线出现双峰现象,第一个峰值出现在给药后1h左右,第二个峰值出现在给药后4h左右,峰值明显高于第一个;SLN的相对生物利用度为200.1%,NLC则为186.9%。说明口服达那唑纳米粒改变了药物吸收模式,在肠道可通过淋巴组织转运进入体循环,它可以明显减少肝脏首过效应。

全文目录

致谢  4-5
中文摘要  5-7
英文摘要  7-9
目次  9-12
前言  12-16
第一章荧光素标记脂质纳米粒的制备及离体肠吸收研究  16-26
  1.1 材料与仪器  16-17
  1.2 实验方法  17-20
    1.2.1 硬脂胺-异硫氰基荧光素的合成  17
    1.2.2 荧光素标记脂质纳米粒的制备  17-18
    1.2.3 荧光素标记脂质纳米粒的理化性质考察  18-19
    1.2.4 荧光素标记脂质纳米粒离体肠吸收实验  19-20
  1.3 结果与讨论  20-24
    1.3.1 不同处方荧光素标记脂质纳米粒粒径、电位和包封率  20
    1.3.2 荧光素嫁接物标准曲线  20-21
    1.3.3 不同浓度荧光素标记固体脂质纳米粒在大鼠十二指肠的吸收  21-22
    1.3.4 荧光素嫁接物标准曲线  22
    1.3.5 荧光素标记固体脂质纳米粒在大鼠小肠各部位的吸收情况  22-23
    1.3.6 不同处方制备的荧光素脂质纳米粒在大鼠十二指肠吸收实验  23-24
  1.4 小结  24-26
第二章荧光素标记固体脂质纳米粒在体肠吸收的研究  26-34
  2.1 材料与仪器  26
  2.2 实验方法  26-30
    2.2.1 荧光标记固体脂质纳米粒的制备  26-27
    2.2.2 PEG修饰固体脂质纳米粒的制备  27
    2.2.3 固体脂质纳米粒理化性质考察  27-28
    2.2.4 固体脂质纳米粒小肠吸收考察  28-29
      2.2.4.1 不同浓度荧光标记SLN再分散液肠灌流考察  28
      2.2.4.2 PEG修饰荧光标记SLN再分散液在不同肠段灌流考察  28-29
    2.2.5 样品分析测定  29-30
  2.3 结果与讨论  30-33
    2.3.1 纳米粒粒径与电位  30
    2.3.2 体外稳定性  30-31
    2.3.3 固体脂质纳米粒小肠吸收  31-33
  2.4 小结  33-34
第三章达那唑固体脂质纳米粒经肠道转运研究  34-44
  3.1 材料与仪器  34-35
  3.2 实验方法  35-39
    3.2.1 达那唑固体脂质纳米粒及混悬液的制备  35-36
    3.2.2 载药纳米粒的粒径及表面电位测定  36
    3.2.3 药物包封率和载药量的测定  36-37
    3.2.4 达那唑固体脂质纳米粒及混悬液的小肠吸收考察  37-38
    3.2.5 罗丹明SLN的制备及小肠吸收考察  38-39
  3.3 结果与讨论  39-42
    3.3.1 达那唑SLN的理化性质  39-40
    3.3.2 标准曲线的建立  40
    3.3.3 SLN中药物提取方法回收率  40
    3.3.4 达那唑混悬液、载药SLN及PEG修饰SLN的SPIP结果  40-41
    3.3.5 罗丹明SLN的小肠吸收考察  41-42
  3.4 小结  42-44
第四章达那唑脂质纳米粒的制备及其生物利用度研究  44-51
  4.1 材料与仪器  44
  4.2 实验方法  44-47
    4.2.1 纳米粒的制备  45
    4.2.2 纳米粒粒径和电位测定  45
    4.2.3 药物包封率测定  45-46
    4.2.4 动物体内药物动力学研究  46-47
  4.3 结果与讨论  47-50
    4.3.1 达那唑包封率和载药量测定方法的确立  47
    4.3.2 纳米粒制备处方和理化性质研究  47-48
    4.3.3 达那唑脂质纳米粒的体内生物利用度研究  48-50
  4.4 小结  50-51
结论  51-53
参考文献  53-55
综述: 固体脂质纳米粒对提高难溶性药物口服吸收的研究进展  55-68
  1 纳米粒的胃肠道吸收机制  55-57
  2 纳米粒经胃肠道吸收的影响因素  57-58
  3 固体脂质纳米粒提高难溶性药物口服吸收的影响因素  58-60
  4 SLN存在的问题  60-62
  5 SLN的发展趋势  62-65
  参考文献  65-68
作者简历  68

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