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雷公藤多苷对痹证大鼠毒性反应初步评价

作　者: 吕永恒
导　师: 吕爱平
学　校: 中国中医科学院
专　业: 中医基础理论
关键词: 痹证类风湿性关节炎雷公藤多苷毒性评价代谢组学
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的以佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠作为痹证动物模型,从血生化、病理学、免疫学以及代谢组的角度对雷公藤多苷引起痹证大鼠毒性反应进行初步评价。方法选用雄性SD大鼠为实验对象,采用右后足趾皮下注射弗氏完全佐剂的方法,诱导出AA模型40只。40只AA模型大鼠和40只正常大鼠,按照体重分别随机分为4组,每组10只:模型空白对照组、模型低剂量组、模型中剂量组、模型高剂量组和正常空白对照组、正常低剂量组、正常中剂量组和正常高剂量组。空白组给予生理盐水;低、中、高三个剂量分别灌服雷公藤多苷为7mg/kg(等同于人临床治疗量)、70mg/kg、105mg/kg,每天一次。观测动物体重及关节肿胀度等情况。给药2周后处死动物,取血进行生化和血常规检测,测量脾脏、胸腺、肝脏、肾脏、睾丸、附睾和前列腺重量,计算各脏器系数,并在光镜下观察踝关节和脏器的病理损伤情况。采用流式技术检测T淋巴细胞亚群变化。采用免疫组化的方法观察动物睾丸组织中内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)、神经型一氧化氮合成酶(nNOS)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达的情况,采用比色法检测大鼠血浆iNOS、总抗氧化能力(TAOC)指标变化,并采用代谢组学的方法检测大鼠血浆中小分子代谢物质的情况。结果1.踝关节肿胀度的测定结果显示:模型组大鼠致炎侧和继发侧踝关节肿胀度比正常组显著增加;给药后模型低剂量组大鼠踝关节肿胀程度与模型组比较有降低趋势。2.脏器系数的测定结果显示:肝脏系数的变化,模型组表现为随着剂量增大升高,正常组无明显改变;睾丸系数的变化,正常与模型两组均表现为随着剂量增大而降低。脾脏、肾脏、附睾和前列腺系数,不符合广义线性模型,两组无可比性。3.生化和血常规测定结果显示:对于天门冬氨酸转换酶(AST),正常组随着剂量增加有增大的趋势,模型组随着剂量增加基本没有变化;对于碱性磷酸酶(ALP),随着剂量的加大模型组有减小趋势,而正常组则有增大趋势。对于肌酐(CRE),不同组不同给药剂量时对CRE影响不明显。对于尿酸(UAC),不同组不同给药剂量造成UAC存在差异,尤其是在中剂量时,正常组要明显高于模型组;对于GLU,随着剂量的加大模型组基本不变,而正常组则有增大趋势。对于血红蛋白(HGB)、红细胞体积分布宽度(RDW)、淋巴细胞数(LY)和红细胞平均体积(MCV),不同组不同给药剂量时对这些指标影响不明显。对于血小板(PLT),不同组不同给药剂量造成PLT存在差异,随着剂量的加大正常组基本不变,而模型组则有增大趋势。4.外周血T细胞亚群的检测结果显示:与模型组相比,正常组大鼠外周血中CD3存在差异——正常组随着剂量增加有减小趋势,模型组随着剂量增加基本没有变化。5.睾丸组织中iNOS、eNOS以及nNOS阳性细胞检测:在低剂量时,正常组与模型组相比,无显著性差异;中剂量时,睾丸组织eNOS和nNOS指标表达模型组高于正常组,而iNOS表达则相反;高剂量时,eNOS和nNOS指标表达,二者表达均显著性减少,而iNOS表达显著性增加。6.血浆中iNOS和T-AOC的检测结果:对于iNOS,不符合广义线性模型,故正常和模型两组无可比性;对于TAOC,正常组随着剂量增加有增大趋势,模型组随着剂量增加基本没有变化。7.代谢组检测结果显示:对于溶血磷脂酰胆碱(LPC C16:0)和LPC C18:1,不同组不同给药剂量时对二者影响均无明显差异。对于熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)两者随着剂量变化有下降趋势。8.光镜观察结果显示:关节:与模型空白对照组相比,模型低剂量组关节的病理改变相对较轻。脏器:正常组大鼠肝脏未见异常,模型组大鼠出现病理改变。正常中、高剂量组和模型中、高剂量组均有肾脏病理改变,相同剂量下正常组较重。与正常中剂量组相比,睾丸病理改变程度,模型中剂量组较轻;高剂量下两组均有严重病理改变。结论1.雷公藤多苷治疗剂量可以减轻AA大鼠踝关节肿胀程度,发挥其药效作用。同时,其没有表现出明显毒性反应。2.雷公藤多苷在正常中剂量组,部分指标上表现出的毒性反应高于模型中剂量组。3.雷公藤多苷正常高剂量组和模型高剂量组均表现出严重毒性反应,提示雷公藤多苷超过一定剂量时,无论大鼠处于病理模型还是生理状态,毒性反应的严重程度相当。

全文目录

中文摘要  5-8
Abstract  8-12
英文缩写词表  12-13
文献综述  13-25
前言  25-27
材料与方法  27-34
  1 材料  27-28
  2 方法  28-34
结果  34-56
  1 大体观察  34
  2 动物体重的测量  34-35
  3 大鼠关节肿胀度的测量  35-37
  4 雷公藤多苷对大鼠脏器系数的影响  37-39
  5 雷公藤多苷对大鼠生化指标和血常规的影响  39-46
  6 雷公藤多苷对大鼠T细胞亚群的影响  46-47
  7 雷公藤多苷对大鼠睾丸组织中iNOS、eNOS以及nNOS阳性细胞的影响  47-48
  8 雷公藤多苷对大鼠血清iNOS的影响  48-49
  9 雷公藤多苷对大鼠T-AOC的影响  49-50
  10 雷公藤多苷对大鼠代谢组的影响  50-54
  11 光镜观察  54-56
讨论  56-61
  1 药物的选择  56
  2 动物模型的选择  56-57
  3 雷公藤多苷对大鼠体重以及行为的影响  57
  4 雷公藤多苷对大鼠生化和血常规影响  57-58
  5 雷公藤多苷对大鼠关节的影响  58-59
  6 雷公藤多苷对睾丸组织以及血浆iNOS和TAOC影响  59
  7 雷公藤多苷对大鼠免疫状态的影响  59-60
  8 雷公藤多苷对大鼠脏器病理损伤的影响  60
  9 雷公藤多苷对代谢组血浆的影响  60-61
结论  61-62
参考文献  62-63
致谢  63-64
附图  64-69

雷公藤多苷对痹证大鼠毒性反应初步评价

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