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氧化损伤在肌萎缩侧索硬化中的作用

作　者: 董艺璇
导　师: 李春岩；许蕾
学　校: 河北医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 肌萎缩侧索硬化 SOD1基因突变谷氨酸兴奋毒性氧化应激线粒体功能紊乱 Nrf2 抗氧化反应元件
分类号: R744
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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引　用: 1次
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内容摘要

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。Charcot曾在1874年描述了ALS。这种慢性瘫痪,通俗的讲叫Lou Gehrig’s disease,其准确原因仍未阐明。患者多在首次出现症状后的3-5年内死亡。ALS的发病机制主要集中在以下几个方面:1)Cu/ZnSOD1基因突变;2)谷氨酸的兴奋毒作用;3)线粒体功能异常;4)氧化应激;5)外源性毒素或病毒感染;6)免疫炎症;7)神经微丝的过磷酸化;8)神经营养因子的缺乏等等。虽然ALS的发病机制涉及到很多方面,但是氧化应激在ALS的发病及病情进展中发挥了重要作用。一些运动神经元的特性表明它们对氧化应激极敏感,它们是有长轴突的大细胞。与肌肉纤维相连,尤其是肢体末端,运动神经元长轴突需要支持强壮骨骼肌,因此含有的大量神经丝蛋白易于受到氧化损伤。运动神经元对能量需求很高,迫使有高的线粒体活性。不幸的是,线粒体呼吸链是细胞内产生自由基的一个主要场所。因此,运动神经元充分地暴露于氧化应激。此篇文章综述了疾病发病的可能机制,表明氧化应激在肌萎缩侧索硬化中的重要作用。活性氧族(ROS)和活性氮族(RNS)的产生对细胞蛋白质﹑脂质和DNA造成氧化和/或硝化损伤,都涉及氧化应激这个共同的过程。在ALS中,氧化应激是由于ROS/RNS的过量产生和细胞内抗氧化防御机制的逐渐衰弱造成的。另外,各种遗传突变和环境暴露因素能增加机体对氧化应激和神经变性的敏感性。氧化应激的继发事件包括谷氨酸诱导的神经毒性和细胞内Ca2+水平的增加,导致Ca2+依赖酶,包括NADPH氧化酶﹑细胞磷脂酶A2﹑黄嘌呤氧化酶和神经元一氧化氮合酶在内的激活,这些酶产生活性氧和活性氮(ROS/RNS),它们氧化修饰核酸﹑脂质﹑糖和蛋白质,导致核损伤﹑线粒体损伤﹑蛋白酶体抑制和内质网应激。线粒体是氧化应激的一个主要来源,线粒体损伤使得ROS从电子传递系统中溢出和钙离子的释放。而且,ROS还能引起运动神经元以外的氧化作用,使谷氨酸转运体局限丧失,邻近的星形胶质细胞摄取谷氨酸受阻。此外,研究支持运动神经元和神经胶质细胞之间存在相互关系,这将有助于理解ALS的发病机制。氧化应激和SOD1基因突变突变的Cu/ZnSOD1获得细胞毒性的一种解释是突变体影响了蛋白质的结构,导致突变酶变成了自由基的一个来源并对运动神经元造成氧化损伤。氧化应激和兴奋性中毒L-谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质,并参与正常脑功能的许多方面。然而过度的激活谷氨酸受体能够通过钙稳态被打破的机制损伤神经元。在兴奋性中毒过程中,谷氨酸亲离子型受体导致钙离子的内流;胞内钙离子水平的升高,触发线粒体的改变促使自由基的产生,并可能激活细胞程序性凋亡最终导致细胞死亡。最近研究发现运动神经元因谷氨酸而产生的活性氧能够破坏临近星形细胞的谷氨酸转运功能。活性氧导致的谷氨酸转运功能的下降,使得胞外谷氨酸水平升高,进而导致神经元更进一步的兴奋性毒性的激活。同样,此循环也可被小胶质细胞释放的活性氧所诱发。氧化应激和Nrf2Nuclear erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)是具有基本亮氨酸拉链结构的一种核转录因子,与抗氧化反应元件(ARE)结合,调控许多有关细胞抗氧化和抗炎防御基因的表达。在正常情况下,Nrf2的激活受Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)的抑制。许多结果显示在神经元内有Nrf2 mRNA和蛋白表达的下降,而Keap1 mRNA的表达在运动皮质和脊髓中升高。信号级联放大的改变发生在ALS中,并导致慢性神经元变性。此外,在fALS的小鼠模型中星形细胞Nrf2的激活可以抵抗神经变性。氧化应激和铁代谢铁对神经系统正常的发育和功能是必需的。然而,不论是过多还是缺乏,铁失衡都能导致神经元损伤。由于其独特的化学反应活性,在维持细胞和机体正常代谢过程中起着至关重要的作用。然而,自由铁能通过Fenton反应生成具有高度反应性的羟自由基,导致氧化应激,从而损害机体的一些基本成分,如脂质、蛋白、DNA等,导致细胞损伤。所以维持机体内铁的平衡是非常重要的。中枢神经系统铁稳态的失调加速了ALS疾病的进展。许多资料显示铁螯合剂对ALS的治疗是有用的。很多证据支持这一假说,即由H2O2产生的ROS导致大脑铁失调和氧化应激级联放大反应,从而导致ALS中细胞凋亡/坏死。新的治疗方法试图用抵消氧化应激来降低神经毒性,铁螯合剂和不含维生素的天然抗氧化剂多酚,可应用于单一疗法或抗氧化鸡尾酒治疗的一部分。氧化应激和免疫反应在ALS中免疫激活的标志是中枢神经系统受累区域的小胶质细胞和巨噬细胞的活化。免疫浸润伴随促炎蛋白包括前列腺素和趋化因子,单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的增加,作为氧化应激的重要来源。最近的证据表明氧化应激在调控免疫活性方面有更加显著的作用。氧化应激和易感因素ALS可能是遗传和环境共同作用的结果,年龄也能导致运动神经元对损伤易感阈值的降低。调查显示许多环境因素包括病毒感染,杀虫剂的接触和吸烟都与ALS有关。而且基因多态性和突变也有可能是ALS的易感因素。氧化应激在ALS运动神经元损伤的进展中的作用的证据难以否定。许多研究表明氧化应激是肌萎缩侧索硬化神经元变性的最后共同通路。对氧化应激理解的深入,将为ALS提供潜在的治疗策略。

全文目录

中文摘要  4-8
英文摘要  8-14
综述氧化损伤在肌萎缩侧索硬化中的作用  14-48
  1 氧化应激和抗氧化防御机制  14-15
  2 氧化应激是 ALS 的重要发病机制  15-27
  3 治疗  27-30
  4 展望  30-31
  参考文献  31-48
致谢  48-49
个人简历  49

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