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异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制

作　者: 陈雪虹
导　师: 刘卫
学　校: 华中科技大学
专　业: 生物制药工程
关键词: 异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂处方及制备工艺含量测定体外药物释放体外透皮研究
分类号: TQ460.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

异维A酸(Isotretinoin,IT)是维生素A的衍生物,与全反式维A酸同为第一代维A酸类药物,目前是治疗痤疮的一线药物,尤其对于治疗中重度的结节囊肿性和聚合性痤疮有良好疗效。但是,市售的IT口服制剂会引起皮肤黏膜、神经系统、骨骼损害以及致畸性等严重不良反应,凝胶剂由于IT见光不稳定,易分解成皮肤刺激性更强的维A酸,引起皮肤刺激性。因此,有必要采用新的制剂技术,降低药物不良反应,提高药物疗效。本文采用具有良好生物相容性的固体脂质为基质材料,通过处方和制备工艺研究,优化了异维A酸固体脂质纳米粒(IT-SLN)的配方,制备了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂,考察了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂的体外药物释放和体外透皮性能。主要结果如下:(1)通过单因素实验,筛选了制备IT-SLN的基本处方,以固体脂质ATO-5为基质材料,以大豆磷脂为助乳化剂,吐温-80为乳化剂;采用薄膜-超声分散法制备了IT-SLN,制备IT-SLN的优化工艺条件为:超声功率为600 W,超声时间为15 min。(2)进一步采用高压微射流法制备IT-SLN,高压微射流法IT-SLN的优化工艺条件为:初乳高剪切乳化速度6000 r/min,剪切时间4 min,均质压力1200 bar,循环次数2次。采用激光粒度仪测定IT-SLN粒径/粒径分布和表面zeta电位,采用透射电子显微镜(TEM)观察IT-SLN的微观形貌,DSC和XRD分析IT在IT-SLN中的物理状态,采用葡聚糖凝胶柱层析法测定IT-SLN的包封率,建立了IT-SLN含量测定和包封率测定的HPLC分析方法。通过正交实验设计,以包封率为评价指标,筛选得到IT-SLN优化处方:ATO-5为3%,大豆磷脂为3%,吐温-80为3%。(3)建立了IT-SLN凝胶剂中药物含量测定的HPLC分析方法,IT在0.41 - 20.66μg/mL范围内浓度与峰面积有良好的线性关系,溶液稳定性好,精密度高,平均回收率达到100.6%,重复性好。药物含量测定结果表明,IT-SLN凝胶剂样品药物含量均匀性良好。(4)采用RP-HPLC法对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物释放行为比较研究,结果表明,对于以卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,以薄荷脑为促渗剂释放效果好于氮酮为促渗剂;对以于羟丙甲基纤维素(HPMC)为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,HPMC粘度越高,其累积释放量越小、释放速率越慢;IT-SLN的药物24 h累积释放量略高于IT-SLN的HPC凝胶剂;对于以羟丙基纤维素(HPC)为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂,两种粘度的HPC制备的凝胶剂的24 h累积释放量基本相同,以HPC为凝胶基质的IT凝胶剂的24 h累积释放量高于IT-SLN凝胶剂。(5)采用Franz扩散池对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂、IT纳米结构脂质载体(IT-NLC)、IT-NLC凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物透皮性能研究。结果表明,与相应的IT凝胶剂比较,卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂药物皮肤滞留量较低,HPC为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂的药物皮肤滞留量差别不显著;IT-NLC及IT-NLC的卡波姆凝胶剂药物皮肤滞留量高于IT-NLC的HPC凝胶剂和IT的HPC凝胶剂;IT-SLN凝胶剂和IT-NLC凝胶剂的体外药物透皮性能有待进一步研究。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-8
目录  8-10
1 绪论  10-21
  1.1 异维A 酸概述  10-11
  1.2 异维A 酸制剂研究开发进展  11-13
  1.3 固体脂质纳米粒研究概况  13-18
  1.4 皮肤用凝胶剂的研究进展  18-19
  1.5 本论文的研究目的和研究内容  19-21
2 IT-SLN 的处方及制备工艺研究  21-45
  2.1 引言  21
  2.2 材料与仪器  21-22
  2.3 实验方法及结果  22-43
  2.4 本章小结  43-45
3 IT-SLN 凝胶剂的制备及其含量测定  45-54
  3.1 引言  45
  3.2 仪器与试剂  45
  3.3 凝胶剂的制备方法  45-46
  3.4 凝胶剂的处方研究  46-48
  3.5 含量测定的HPLC 方法学研究  48-52
  3.6 含量测定方法  52-53
  3.7 三批样品的含量测定  53
  3.8 本章小结  53-54
4 IT-SLN 和IT-SLN 凝胶剂的体外药物释放研究  54-61
  4.1 引言  54
  4.2 试剂和仪器  54
  4.3 释放介质的选择  54-55
  4.4 体外药物释放的方法学研究  55-57
  4.5 体外药物释放研究  57-60
  4.6 本章小结  60-61
5 IT-SLN 凝胶剂的体外透皮行为研究  61-71
  5.1 引言  61
  5.2 试剂和仪器  61
  5.3 接收介质的选择  61-62
  5.4 方法学研究  62-67
  5.5 体外透皮实验方法  67-70
  5.6 本章小结  70-71
6 全文总结  71-73
  6.1 总结  71-72
  6.2 展望  72-73
致谢  73-75
参考文献  75-80
发表的论文  80

异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制

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