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载环孢素A海藻酸钙/壳聚糖缓释微球的研制

作　者: 王毅峰
导　师: 薛伟明
学　校: 西北大学
专　业: 化学工艺
关键词: 环孢素微球制备优化体外释放
分类号: R944.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

微球作为药物载体具有靶向性、缓释性,能够提高药物治疗指数,降低药物毒性、减少药物剂量并延长药效。据此,本文以温和、高效的脉冲电场液滴工艺为基础,以具有优良生物相容性和体内可降解性的天然多糖海藻酸钠、壳聚糖为载体材料,以临床常用免疫抑制剂环孢素为模型药物,开展了载环孢素海藻酸钙/壳聚糖缓释微球这一新型给药系统的制备工艺研究,并考察了其体外释药特征。本文采用静电液滴工艺制备载药微球,通过扫描电镜观察微球表面形态；建立了反相高效液相色谱法用于环孢素海藻酸钙/壳聚糖微球中包封药量的测定,方法简便、准确,精密度好,满足本研究中的分析要求。在此基础上以包封率评价指标,分别利用中心复合设计-效应面法和人工神经网络模型对处方因素进行了优化筛选,成功获得了处方中主药和辅料的最佳配比,验证实验表明预测结果准确可靠。模拟胃肠液中的体外释放实验显示药物释放具有缓释特征并呈现较明显的pH依赖性。最后结合多种动力学模型对体外释药规律进行了探讨,最终判断微球的释药机理为非纯Fick扩散机制,即为药物扩散和骨架溶蚀协同作用的结果,其中扩散机制起主导作用。释药模型用双指数双相动力学方程解释最好。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-9
第一章绪论  9-19
  1.1 器官移植现状与问题  9-10
    1.1.1 现状与意义  9
    1.1.2 问题与对策  9-10
  1.2 环孢素特性与问题  10-11
    1.2.1 环孢素结构与性质  10-11
    1.2.2 环孢素的作用机制  11
    1.2.3 环孢素的副作用  11
  1.3 环孢素新剂型研究进展  11-13
    1.3.1 环孢素脂质体  12
    1.3.2 环孢素聚合物胶束  12
    1.3.3 环孢素微乳  12-13
    1.3.4 环孢素纳米粒  13
    1.3.5 环孢素微球  13
  1.4 基于海藻酸盐-壳聚糖的微球制备工艺  13-16
    1.4.1 材料特性  13-15
    1.4.2 制备方法  15-16
  1.5 载药微球处方优化技术  16-18
    1.5.1 中心复合设计-响应面法  16-17
    1.5.2 人工神经网络模型  17-18
  1.6 论文工作设想  18-19
第二章载环孢素海藻酸钙/壳聚糖微球体外分析方法的建立  19-24
  2.1 实验  19-20
    2.1.1 实验材料  19
    2.1.2 实验仪器  19
    2.1.3 实验方法  19-20
  2.2 结果与讨论  20-22
    2.2.1 色谱条件  20
    2.2.2 柱温的选择  20-21
    2.2.3 专属性实验  21
    2.2.4 标准曲线的绘制  21-22
    2.2.5 方法的准确度和精密度  22
  2.3 本章结论  22-24
第三章载环孢素海藻酸钙/壳聚糖微球制备工艺优化  24-52
  3.1 实验  24-26
    3.1.1 实验材料  24
    3.1.2 实验仪器  24-25
    3.1.3 实验方法  25-26
      3.1.3.1 载环孢素海藻酸钙凝胶微球的制备  25
      3.1.3.2 载环孢素海藻酸钙-壳聚糖微球的制备  25
      3.1.3.3 药物包封率的测定  25-26
  3.2 实验设计  26-29
    3.2.1 Plackett-Burman实验  26
    3.2.2 最陡爬坡实验  26-27
    3.2.3 中心组合实验  27
    3.2.4 人工神经网络模型  27-29
  3.3 结果与讨论  29-50
    3.3.1 处方的选择  29-31
    3.3.2 Plackeet-Burman法确定显著影响因子  31-33
    3.3.3 最陡爬坡试验  33
    3.3.4 中心组合设计的响应面分析  33-40
    3.3.5 人工神经网络建模  40-49
      3.3.5.1 神经网络结构  40-41
      3.3.5.2 网络参数调整  41-42
      3.3.5.3 神经网络训练结果  42-44
      3.3.5.4 BP模型与标准多项式回归方程预测比较  44-46
      3.3.5.5 工艺参数的优化  46-49
    3.3.6 质量评价  49-50
      3.3.6.1 包封率和载药量  49
      3.3.6.2 外观形态  49-50
      3.3.6.3 最优工艺条件下制备的载药微球的粒径及粒径分布  50
  3.4 本章结论  50-52
第四章载环孢素海藻酸钙/壳聚糖微球体外释放规律研究  52-71
  4.1 实验  52-54
    4.1.1 实验材料  52-53
    4.1.2 实验仪器  53
    4.1.3 实验方法  53-54
      4.1.3.1 载环孢素海藻酸钙/壳聚糖微球的制备  53
      4.1.3.2 含量测定的色谱条件  53
      4.1.3.3 体外释放度测定  53-54
      4.1.3.4 溶胀率的测定  54
  4.2 结果与讨论  54-68
    4.2.1 释放介质的选择  54-55
    4.2.2 体外释放曲线  55-56
    4.2.3 释药动力学解析  56-64
      4.2.3.1 零级动力学模型拟合  57
      4.2.3.2 单指数模型拟合  57-58
      4.2.3.3 Higuchi模型拟合  58-59
      4.2.3.4 Hixcon-Crowell模型拟合  59
      4.2.3.5 Niebergull模型拟合  59
      4.2.3.6 Ritger-Peppas模型拟合  59-60
      4.2.3.7 Harlnad模型拟合  60-62
      4.2.3.8 Weibull模型拟合  62-63
      4.2.3.9 Logistic模型拟合  63
      4.2.3.10 双指数双相动力学模型拟合  63-64
      4.2.3.11 数学模型的确定  64
    4.2.4 不同pH值介质对药物释放的影响  64-66
    4.2.5 海藻酸钙-壳聚糖微球在不同pH介质中的溶胀曲线  66-67
    4.2.6 释药机理分析  67-68
  4.3 本章结论  68-71
总结  71-73
参考文献  73-79
攻读硕士学位期间取得的学术成果  79-81
致谢  81

载环孢素A海藻酸钙/壳聚糖缓释微球的研制

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