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吉西他滨联合铂类治疗非小细胞肺癌的个体化临床应用研究

作　者: 王临润
导　师: 申屠建中
学　校: 浙江大学
专　业: 药剂学
关键词: 非小细胞肺癌吉西他滨 RRM1 BRCA1
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,确诊的肺癌中约80%为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC),除少数病人可经手术切除外,多数病人因诊断时已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)而预后差。吉西他滨(Gemcitabine, Gem,商品名：健泽)是阿糖胞苷类似物,化学名2,2’-双氟胞嘧啶核苷,属抗代谢类抗癌药。美国FDA于1998年批准用于治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC),是目前临床治疗NSCLC中的最有效的新药之一。目前临床中常采用Gem与铂类、紫杉类、蒽环类、嘧啶类等抗肿瘤药联合应用以提高化疗效果,减轻不良反应。临床上常通过测定患者血药浓度为临床寻找最佳的化疗方案,减轻化疗引起的不良反应,并进一步实行临床个体化给药提供依据。同时,近年来日益兴起的药物基因组学根据患者/肿瘤的特有遗传学特征而进行的“个体化”治疗,是突破目前NSCLC化疗疗效进入“瓶颈”的希望所在。故本研究采用Gem(1200mg/m2,第1、8天)2小时静脉恒速滴注联用卡铂(AUC5,第1天)对进展性NSCLC患者化疗,并用高效液相色谱法(HPLC)测定患者血浆样品中吉西他滨的血药浓度,进行吉西他滨血药浓度与毒性的相关性研究。同时也研究作为吉西他滨作用靶点之一的核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase M1)RRM1和同样对NSCLC发挥了重要作用的乳腺癌易感基因(breastcancer susceptibility gene 1)BRCA1在晚期非小细胞肺癌患者外周血中的表达情况,探讨其表达与吉西他滨/铂类联合化疗的临床意义。研究采用SYBR荧光实时定量PCR法检测非小细胞肺癌组织与外周血中基因表达水平,通过优化SYBR荧光实时定量PCR法工作条件,建立质控标准,对该检测方法准确度、精密度和重现性进行考察；构建管家基因β-actin质粒标准品,以SYBR荧光实时定量PCR分析,制备标准曲线；对20例非小细胞肺癌组织及外周血中RRM1(AF107045)、BRCA1(U14680)和管家基因β-actin(AY582799)的mRNA进行检测,评价RRM1和BRCA1mRNA在肿瘤组织、外周血和/或癌旁组织中表达水平的差异及相互之间表达的相关性。同时随机选取37晚期NSCLC病例,采用吉西他滨1200 mg/m2(dl,d8)联合卡铂(AUC5;d 1)组成的NSCLC标准一线化疗方案,检测外周血中RRM1和BRCA1mRNA的表达,评价预后临床意义。以SPSS 15.0统计软件分析数据。独立样本ONE-WAY ANOVA检验法分析肿瘤组织、正常组织、淋巴组织与外周血基因表达水平的差异。RRM1和BRCA1在外周血中的表达比较采用线性相关性分析及X2检验,总体生存率的比较采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验法分析,影响晚期NSCLC患者生存期的相关因素分析采用COX多因素回归分析法。以P<0.05认为差异有统计学意义。结果显示在吉西他滨2小时输注联合卡铂作为一线化疗方案治疗晚期NSCLC的21例临床试验研究中,有效率为47.6%,其中10人为部分反应(PR),7人为疾病稳定(SD)。疾病进展时间(TTP)为7.0月(95%可信区间4.0-10.0月),中位生存期(OS)为12.0月(95%可信区间11.2-12.8月)。在血药浓度Cmax与血液毒性的相关性研究中,平均血药浓度为4.95±2.42μg/ml。主要的毒性为血液性毒性的3-4级的血小板减少症和白细胞百分率的下降。同时分析结果得,吉西他滨Cmax与WBC下降百分率存在一定相关性(r2=0.4575,p<0.05),Cmax与PLT下降百分率存在一定相关性(r2=0.5671,p<0.05)。肿瘤组织中RRM1的表达明显高于正常组织和淋巴组织(P<0.05),BRCAl在肿瘤组织、正常组织和淋巴组织中的表达,无显著性差异(P>0.05),外周血中RRM1和BRCA1的表达,均明显低于组织中的表达量(P<0.05)。这提示RRM1表达与肿瘤增殖活性密切相关,甚至有可能与化疗药物耐药性具有相关性,而BRCA1表达与肿瘤活性似乎没有非常密切的相关性。这均有待进一步研究证实。在37例晚期并采用吉西他滨联合卡铂方案化疗的NSCLC患者外周血中对联RRM1和BRCA1mRMA的表达水平进行检测,评估临床、病理因素对生存期的影响,结果显示：除了对化疗敏感性不同的组间(CR+PR Vs SD+PD)对生存期有显著的影响(19.50 Vs 12.88,log-rank 8.392,P=0.004)外,在性别、TNM分期、吸烟状况、病理组织类型、PS分级组间(P值分别为0.833,0.943,0.927,0.487,0.803)生存期的差异并无统计学上的意义。RRM1和BRCA1的表达无显著相关性,但RRM1低表达组比高表达组有更长的生存期(16.95 Vs 12.76,log-rank 3.989, P=0.046)。BRCA1低表达组的生存曲线虽然在高表达组之上,但差异无统计学意义(16.80 Vs 13.77,log-rank 0.830,P=0.362)。COX模型进行多因素回归分析发现外周血RRM1表达水平不是影响患者预后的独立因素(hazard ratio:2.586；95%CI:0.967～6.916;p=0.058)。综上所述,Gem(1200mg/m2,第1、8天)2小时静脉恒速滴注联用卡铂对进展性NSCLC患者化疗有效率为47.6%,主要的毒性为血液性毒性的3-4级的血小板减少症和白细胞百分率的下降。虽然RRM1 mRNA表达水平不是影响吉西他滨联合铂类化疗的晚期NSCLC患者预后的独立因素,但可以作为判断其预后的一个发展趋势,RRM1 mRNA低表达的患者比高表达有更长的生存期。因此,本研究结果有助于选择晚期NSCLC患者接受吉西他滨联合铂类的一线方案的辅助化疗,为临床治疗提供科学依据。

全文目录

一、中文题名页  2-3
二、缩写、符号清单和术语表  3-6
三、中文摘要  6-9
四、英文摘要  9-13
五、正文  13-50
  1 引言  13-17
  2 实验材料与仪器  17-22
  3 实验方法  22-27
    3.1 吉西他滨血药浓度与临床疗效和毒性的相关性研究  22-23
    3.2 建立SYBR荧光实时定量PCR检测非小细胞肺癌组织及外周血中RRM1和BRCA1基因表达水平的方法  23-25
    3.3 RRM1和BRCA1在晚期非小细胞肺癌中的表达及预后意义  25-27
  4 实验结果  27-42
    4.1 临床疗效和毒性的相关性研究  27-33
    4.2 SYBR荧光实时定量PCR法检测非小细胞肺癌组织与外周血中RRM1和BRCA1基因表达水平  33-37
    4.3 RRM1和BRCA1在晚期非小细胞肺癌中的表达及预后意义  37-42
  5 讨论  42-45
  6 总结  45-47
  7 参考文献  47-50
六、综述  50-63
  参考文献  58-63
七、发表的论文  63-74
  1、科研成果1  63-72
  2、科研成果2  72-74
八、致谢  74

吉西他滨联合铂类治疗非小细胞肺癌的个体化临床应用研究

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